Главные новости

Респираторные вирусы человека включают в себя различные семейства вирусных патогенов, которые вызывают инфекцию в дыхательных путях, вызывают респираторные симптомы и передаются преимущественно аэрозольным и капельным путем через дыхательные секреты инфицированных людей.     Помимо патогенных коронавирусов человека, респираторные инфекции, вызванные вирусами гриппа, по-прежнему являются причиной заболеваемости и смертности среди населения, ежегодно вызывая до 5 миллионов случаев тяжелых заболеваний и 500 000 смертей во всем мире. Респираторные вирусные инфекции обычно начинаются в верхних дыхательных путях, где вирусные патогены инфицируют эпителий носовой полости и носоглотки, вызывая легкое заболевание. Однако неспособность хозяина подавить инфекцию верхних дыхательных путей может привести к дальнейшему распространению вирусов в нижние дыхательные пути, что приводит к более тяжелым формам заболевания, таким как острый респираторный дистресс-синдром, который может стать смертельным. Несмотря на впечатляющие достижения в области диагностики, лечения, вакцин и политики общественного здравоохранения, остается неудовлетворенной потребность в дополнительных подходах для ограничения воздействия респираторных вирусных патогенов.    Большинство терапевтических мероприятий при респираторных вирусных инфекциях направлены на смягчение прогрессирования заболевания после того, как инфекция была обнаружена. В качестве примера можно привести противовирусные препараты, моноклональные антитела, терапию плазмой крови выздоравливающих и иммуномодулирующие средства. Эти препараты вводятся системно или перорально. В отличие от них, терапевтические средства, вводимые местно в дыхательные пути интраназальным путем, направлены на полную блокировку инфекции, прежде чем вирус успеет распространиться в нижние дыхательные пути и вызвать тяжелые или хронические заболевания.    Успешное сдерживание вирусной инфекции в верхних дыхательных путях также имеет важное значение для смягчения последствий передачи вируса. Снижая вирусную нагрузку в верхних дыхательных путях, препараты местного действия могут ограничить вирусную нагрузку, передающуюся от инфицированных доноров к реципиентам. В целом, усиление противовирусной защиты слизистой оболочки верхних дыхательных путей открывает широкие перспективы для снижения бремени вирусных заболеваний.    Противовирусные препараты можно разделить на две основные категории в зависимости от механизма их действия. Эффективный противовирусный препарат может либо вмешиваться в жизненный цикл вируса, непосредственно противодействуя ему (вирус-направленный), либо мобилизовать иммунную систему хозяина для ограничения вирусной инфекции (хозяин-направленный). Все больше данных свидетельствует о том, что на врожденную иммунную систему можно воздействовать фармакологически, чтобы вызвать защитную противовирусную реакцию. Эта реакция характеризуется согласованной транскрипционной индукцией сотен интерферон-стимулированных генов (ISG).     ISG представляют собой обширное семейство эффекторных белков, индуцируемых интерферонами (IFN), которые вмешиваются в различные стадии вирусного жизненного цикла, обеспечивая надежную первую линию защиты от вторжения вирусов. У людей, инфицированных респираторными вирусами, неспособность вызвать своевременный и эффективный ответ ISG ассоциируется с задержкой клиренса вируса и восприимчивостью к тяжелым формам заболевания. Однако терапевтические стратегии, запускающие противовирусный иммунитет на основе ISG в слизистой оболочке верхних дыхательных путей, мало изучены.    Ранее, пытаясь лучше понять влияние на организм широко используемых антибиотиков, мы сообщили, что интравагинальное применение аминогликозидных антибиотиков повышает устойчивость организма к генитальным инфекциям, вызванным ДНК- и РНК-вирусами. Опосредованная аминогликозидами противовирусная защита происходила у безмикробных мышей, что свидетельствует о независимом от микробиоты механизме резистентности. Важно отметить, что противовирусные свойства аминогликозидных антибиотиков зависят от их способности вызывать экспрессию ISG в слизистой оболочке половых органов.     Аминогликозиды также обеспечивали защиту от летальной инфекции гриппа у мышей при интраназальном введении, вероятно, за счет ограничения вирусной инфекции в нижних дыхательных путях. Однако вопрос о том, вызывают ли аминогликозиды ISG-опосредованный противовирусный ответ в слизистой оболочке верхних дыхательных путей и происходит ли такая индукция у других животных и людей, остается неясным.     В этом исследовании мы проверили, вызывает ли интраназальное применение неомицина, аминогликозидного антибиотика, противовирусную защиту на основе ISG против SARS-CoV-2 и вируса гриппа А в верхних дыхательных путях у мышей, и обеспечивает ли назальное применение неомицина блокаду передачи у хомяков. Мы обнаружили, что интраназальное введение неомицина вызывает экспрессию ISG в слизистой оболочке носа, которая не зависит от комменсальной микробиоты.    Профилактическое или терапевтическое введение неомицина обеспечило значительную защиту от инфекции верхних дыхательных путей и летального исхода в мышиной модели COVID-19. Кроме того, применение неомицина защищало мышей от инфекций верхних и нижних дыхательных путей, вызванных высоковирулентным штаммом вируса гриппа А. У сирийских хомяков воздействие неомицина мощно смягчало контактную передачу SARS-CoV-2. У здоровых людей интраназальное применение неомицинсодержащей мази Neosporin хорошо переносилось и эффективно индуцировало экспрессию ISG в полости носа у части участников.     Полученные данные свидетельствуют о том, что неомицин может быть использован в качестве противовирусной стратегии для профилактики и лечения респираторных вирусных инфекций.

Лактобациллы - это группа грамположительных бактерий, широко распространенных как в организме человека, так и за его пределами, которые вырабатывают молочную кислоту, ферментируя лактозу и другие углеводы.     Они широко изучаются и применяются в качестве важнейшего пробиотика в пищевой промышленности, животноводстве и здравоохранении. Их пробиотические эффекты включают укрепление здоровья кишечника, повышение иммунитета и регулирование баланса кишечной флоры. Более того, экзосомы, выделяемые молочнокислыми бактериями, привлекают все большее внимание как новый тип биологических агентов.    Экзосомы вырабатываются различными организмами, такими как бактерии, грибы, растения и животные, и участвуют во множестве биологических процессов, включая клеточную сигнализацию, заражение патогенными микроорганизмами и иммунную регуляцию. По мере того как постепенно признается их важность, все большее внимание привлекает их применение в медицине, сельском хозяйстве и других областях. В настоящее время изучение экзосом стало одной из горячих точек в области биологии. В данном обзоре мы рассмотрим последние достижения в области свойств и функций экзосом Lactobacilli, методы их выделения и получения, инженерные модификации, а также их применение.    Подобно структуре экзосом из других источников, экзосомы, продуцируемые Lactobacillus, представляют собой внеклеточные везикулы, которые секретируются Lactobacillus и имеют диаметр от 20 до 400 нм, обычно состоят из одного или нескольких липидных слоев, обернутых в структуру, сходную с клеточной мембраной. Эти экзосомы содержат разнообразные биологически активные компоненты, такие как белки, полисахариды и липиды. Белки экзосом являются важными компонентами и состоят из различных ферментов и структурных белков. Ферменты играют важную роль в расщеплении пищи и регулировании флоры в кишечнике. Полисахариды в экзосомах также являются важнейшими компонентами, способствующими пролиферации и дифференцировке клеток слизистой оболочки кишечника и укрепляющими кишечный иммунитет. Нуклеиновые кислоты в экзосомах выполняют важные биологические функции как носители РНК, способные передавать информацию и влиять на экспрессию генов в организме хозяина.    Экзосомы, выделяемые молочнокислыми бактериями, вызывают значительный интерес благодаря своим потенциальным иммуномодулирующим эффектам. В частности, было обнаружено, что экзосомы молочнокислых бактерий оказывают противовоспалительное, антибактериальное, противовирусное и иммуноукрепляющее действие. Эти биоактивные молекулы вовлечены в несколько механизмов, которые модулируют иммунную систему хозяина. Экзосомы в первую очередь активируют такие клетки, как макрофаги, дендритные клетки, Т-клетки и В-клетки.    Некоторые экзосомы, производимые Lactobacillus, показали многообещающие противоопухолевые и антивирусные свойства, потенциально снижающие возникновение опухолей и вирусных инфекций. Lactobacillus gasseri и Lactobacillus jensenii были идентифицированы как особенно эффективные в стимулировании выработки IFN-γ мононуклеарными клетками периферической крови человека. Таким образом, экзосомы молочнокислых бактерий обладают широким спектром иммуномодулирующих эффектов, усиливая иммунные реакции кишечника и уменьшая воспалительные и аллергические реакции в кишечнике. Будущие исследования должны изучить механизм действия экзосом, производимых Lactobacillus, на иммуномодуляцию и разработать их применение для профилактики и лечения заболеваний, связанных с иммунитетом. Защита кишечника и микроэкологический баланс    Экзосомы лактобацилл являются важным пробиотическим метаболитом, который играет ключевую роль в поддержании защиты кишечника и микроэкологического баланса. Экзосомы действуют через различные механизмы, поддерживая микроэкологический баланс в кишечнике, регулируя микробный состав кишечника и поддерживая стабильность кишечной микросреды. Например, некоторые белки в экзосомах, произведенных Lacticaseibacillus rhamnosus GG, могут конкурентно связываться с поверхностью кишечника, уменьшая адгезию патогенных бактерий и ослабляя воспалительный ответ в кишечнике.     Экзосомы содержат биологически активные вещества, регулирующие микробиом кишечника, такие как внеклеточные ферменты, антибиотики, противомикробные препараты, антибиотические ферменты, белки-переносчики железа, β-глюкан, siRNA и полисахариды, которые могут влиять на тип и количество кишечной флоры, улучшать рост и метаболизм пробиотиков в кишечнике, а также поддерживать здоровье кишечника.    Исследования показали, что экзосомы, произведенные Lacticaseibacillus rhamnosus GG, могут повышать целостность слизистого барьера кишечника, регулировать активность иммунных клеток в кишечнике, улучшать иммунную функцию кишечника и сопротивляемость заболеваниям. Кроме того, специфические компоненты экзосом, произведенных Lacticaseibacillus rhamnosus GG (такие как белки, полисахариды и т.д.), могут взаимодействовать с эпителиальными клетками кишечника и регулировать их пути передачи сигналов, тем самым влияя на целостность слизистого барьера кишечника и баланс иммунного ответа. Некоторые белки экзосом индуцируют пролиферацию и дифференцировку иммунных клеток, а молекулы нуклеиновых кислот усиливают функцию кишечного барьера, связываясь с Toll-подобными рецепторами на эпителиальных клетках кишечника.    Недавние исследования на мышах показали, что внеклеточные везикулы Lactobacillus plantarum Q7 усиливают барьерные функции слизистой оболочки кишечника и уменьшают воспаление и аллергические реакции. Они эффективно облегчали симптомы колита, снижали уровень провоспалительных цитокинов и корректировали дисбиоз микробиоты кишечника, увеличивая количество противовоспалительных Bifidobacteria и Muribaculaceae и уменьшая количество Proteobacteria, что демонстрирует их потенциал в поддержании здоровья кишечника.     Другие эксперименты показали, что экзосомы нескольких штаммов Limosiactobacillus reuteri способствуют пролиферации и дифференцировке Т-клеток и стимулируют мононуклеарные клетки периферической крови и кишечные макрофаги к высвобождению воспалительных цитокинов, в частности IL-6 и IL-1β. Они также оказывают модулирующее действие, подавляя секрецию IFN-γ и снижая секрецию TNF-α, которые обычно индуцируются Staphylococcus aureus. Применение экзосом, вырабатываемых лактобактериями    Экзосомы, произведенные лактобациллами, были исследованы на предмет их терапевтического применения при целом ряде заболеваний. Например, было показано, что они обладают противовоспалительным и иммуномодулирующим действием, что делает их привлекательными кандидатами для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Благодаря потенциальному присутствию гетерологичных белков в экзосомах, произведенных Lactobacillus, их пероральное применение является идеальным способом доставки.     В исследовании на мышиной модели колита было обнаружено, что экзосомы при пероральном введении значительно облегчают воспаление толстой кишки, способствуют восстановлению тканей и улучшают функцию кишечного барьера, что полезно при с целом ряде заболеваний, таких как синдром раздраженного кишечника и воспалительные заболевания кишечника. Эти данные позволяют предположить, что экзосомы, продуцируемые Lactobacillus, могут иметь потенциальное терапевтическое применение. Кроме того, было установлено, что экзосомы, выделяемые лактобактериями, регулируют ось "кишечник-мозг", которая представляет собой двунаправленную систему связи между кишечником и центральной нервной системой и участвует в регуляции ряда физиологических функций, таких как настроение и аппетит у человека.    Несмотря на потенциал экзосом, производимых Lactobacillus, все еще существует ряд проблем, которые необходимо решить. Например, выделение и очистка экзосом, еще не полностью оптимизированы. Кроме того, механизмы действия экзосом in vivo не до конца понятны, и их долгосрочная безопасность нуждается в дальнейшем изучении.    Инженерия экзосом Lactobacilli подразумевает создание экзосом с определенными функциями с помощью методов редактирования генов и их трансформации. Существует два основных аспекта инженерии экзосом Lactobacilli: модификация бактерий для получения большего количества или более эффективных экзосом и генетическая или химическая модификация уже выделенных экзосом для придания им новых или улучшенных функций. Исследователи использовали методы рекомбинантной генной инженерии для вставки генов, связанных с экзосомами, в геном клеток, чтобы улучшить производство экзосом. Кроме того, они оптимизировали условия культивирования молочнокислых бактерий для улучшения производства экзосом. Для модификации экзосом использовались методы редактирования генов для имплантации специфических пептидных последовательностей на поверхность экзосом, чтобы придать им специфическую способность к распознаванию и связыванию. Химические методы модификации также используются для добавления молекул, таких как полисахариды и пептиды, чтобы усилить их биологическую активность.    Инженерия экзосом может быть также применена для создания новых вакцин. Например, исследователи интегрировали ген белка вируса папилломы человека E7 в последовательность ДНК L. lactis, что привело к улучшению иммунопротекторного эффекта в экспериментах на мышах, что подразумевает перспективность экзосом Lactobacilli в качестве носителя вакцин.    Несмотря на все преимущества, исследования и применение экзосом лактобацилл по-прежнему остаются сложными. Во-первых, методы выделения и очистки этих экзосом еще не совершенны и требуют оптимизации для повышения их выхода и чистоты. Во-вторых, сложная и гетерогенная структура и состав экзосом, производимых Lactobacillus, требуют более полного анализа их структурных и функциональных взаимосвязей для раскрытия механизма их действия в живых организмах. Кроме того, необходимы дополнительные исследования для оценки механизмов доставки лекарств, распределения в естественных условиях, метаболизма и долгосрочной безопасности экзосом.     В заключение следует отметить, что исследования экзосом лактобацилл представляют собой многообещающее направление, однако для реализации их потенциала необходимо провести значительное количество фундаментальных и клинических исследований. Кроме того, необходимо укрепить стандартизированные протоколы производства и контроля качества экзосом, производимых лактобациллами, чтобы обеспечить их безопасное и эффективное применение.