Эпигенетика может помнить мутации предков
В лабораториях по всему миру по клеткам бродят необычные мыши.
Половина хвоста каждой мыши покрыта мехом оттенка подгоревшего тоста, а кончик лишен цвета. Это верный признак вариаций в гене под названием kit, однако эти мыши не несут мутаций, связанных с несоответствием цвета, ни в одном из своих аллелей. Однако их родители имели по одной мутировавшей копии и каким-то образом передали генетическую память своему потомству.
Наследственные признаки, не объясняемые генетическими последовательностями, как известно, проявляются эпигенетически - например, через накопление молекулярных колпачков на ДНК, которые изменяют экспрессию генов. Как правило, исследователи сосредоточены на том, как факторы окружающей среды, такие как стресс и недоедание родителей, изменяют эпигенетический профиль их потомства. Но эпигенетические изменения могут также направляться мутациями в геноме родителей, объясняет Дидье Стайнир, генетик развития из Института Макса Планка в Германии.
В статье, опубликованной 25 ноября в журнале Science Advances, Стайнир и его коллеги сообщают, что эпигенетические изменения такого рода могут наследоваться у червей-нематод и рыбок зебрафиш, причем иногда на протяжении нескольких поколений. Полученные результаты "подчеркивают сложность биологического наследования за рамками последовательностей ДНК", - комментирует Ана Бошкович, молекулярный биолог из Европейской лаборатории молекулярной биологии в Италии, не принимавшая участия в работе.
В лаборатории Стайнира изучается генетический феномен, называемый транскрипционной адаптацией, когда мутация в одном гене усиливает экспрессию других, так называемых адаптирующихся генов. Этот процесс, по-видимому, зависит от деградации мутировавшей мРНК, поскольку эффект исчезает в случае мутаций, блокирующих транскрипцию, и в клетках, где механизм деградации заглушен. Его группа также обнаружила метильные группы в регуляторных областях адаптирующихся генов, что указывает на то, что процесс может включать эпигенетические изменения.
Чтобы выяснить, наследуется ли транскрипционная адаптация, группа вывела червей Caenorhabditis elegans, которые обладали одной функциональной и одной мутировавшей копией гена act-5. Исследователи ранее показали, что мутировавший act-5 усиливает экспрессию другого гена, act-3, и сделали белковый продукт act-3 видимым, присоединив к гену последовательность, кодирующую красный флуоресцентный белок.
Act-3 обычно экспрессируется только в гортани червей. Но у мутантов act-5 act-3 активировался и в кишечнике, который светился красным светом, как елочная мишура. Кишечник всех потомков этих мутантов, включая тех, кто не унаследовал мутацию, светится, что указывает на унаследованную транскрипционную адаптацию, которая усиливает экспрессию act-3. Когда исследователи продолжили выводить потомство без мутации, их кишечник светился красным цветом в течение шести поколений. Сигнал ослабевал с каждым раундом размножения, исчезнув в седьмом поколении.
Задавшись вопросом, происходит ли унаследованная транскрипционная адаптация у позвоночных, команда обратилась к зебрафишам (Danio rerio), несущим мутации, которые, как известно, повышают регуляцию адаптирующихся генов. Одна из этих моделей содержала мутацию в гене под названием alcama, который усиливает экспрессию адаптирующего гена alcamb. Как и в случае с червями, потомство зебрафиш без мутации показало повышенную активацию alcamb и множество меток метилирования гистонов в регуляторной области гена, которых не было у потомков рыб дикого типа. Исследователи добились того же эффекта, когда ввели РНК из гамет мутировавшей зебрафиши в эмбрион с родителями дикого типа, продемонстрировав, что генетическая память обусловлена РНК, присутствующей в зародышевой линии.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что "транскриптом зависит не только от мутаций, которые вы унаследовали от родителей, но и от тех, которые вы не унаследовали", - утверждает Стайнир.
Вместе с предыдущими исследованиями лаборатории механизма, лежащего в основе транскрипционной адаптации, полученные данные позволяют предположить, что когда клетки вырезают мутировавшие транскрипты, обрывки мРНК способствуют метилированию гистонов адаптированных генов, вызывая наследственные изменения в экспрессии генов. Сейчас лаборатория Стайнира пытается понять, как кусочки мРНК вызывают эпигенетические изменения.
По его словам, одна из вероятных возможностей заключается в том, что деградировавшие нуклеиновые кислоты привлекают белки, которые ремоделируют хроматин, поскольку известно, что малые интерферирующие РНК вызывают подобные изменения. Или же фрагменты могут взаимодействовать с антисмысловыми транскриптами, которые обычно блокируют трансляцию, связываясь с мРНК, и таким образом позволяют белковому синтезу идти дальше без ингибирования, полагает Стайнир. "Есть много вопросов без ответов", - говорит он, добавляя, что надеется, что полученные результаты подстегнут исследования других групп.
Неясно, какое биологическое значение транскрипционная адаптация может иметь для потомства, отмечает Миклош Тот, фармаколог из Медицинского колледжа Вейль Корнелл в Нью-Йорке, который не принимал участия в исследовании. Он сравнивает этот процесс с парамутациями, когда один аллель изменяет экспрессию своего генетического партнера посредством наследуемых эпигенетических изменений, которые, как считается, контролируются короткими интерферирующими РНК. Но в отличие от парамутаций, когда потомство наследует очевидные черты своих родителей - например, кукуруза может наследовать пурпурные стебли таким образом - неясно, оказывает ли транскрипционная адаптация значительное влияние на потомство.
Стайнир признается, что не знает, какое преимущество, если оно вообще есть, может иметь наследование регуляции генов для потомства, которое не наследует мутации своих родителей. Когда сотрудники его лаборатории впервые обнаружили и описали это явление, они пришли к выводу, что оно может компенсировать потерю мутировавшего гена, говорит он. Но с тех пор они нашли примеры, когда это может ухудшить ситуацию.
Это явление иллюстрирует, насколько сложны эпигенетические механизмы, добавляет он. "Здесь так много уровней и сложностей", - говорит Стайнир. "Мы лишь только прикоснулись к поверхности".
