После того как у его лучшего школьного друга родилась дочь с синдромом Дауна, иммунолог Душан Богунович из Медицинской школы Икан в Нью-Йорке изучил результаты десятилетий исследований, чтобы лучше понять это заболевание.
Читая литературу, он начал замечать совпадения между синдромом Дауна и более серьезными генетическими заболеваниями, которые возникают из-за чрезмерной выработки интерферонов - молекул, которые открывают шлюзы врожденной иммунной системы, активируя сотни генов, защищающих от вирусных инфекций и запускающих воспаление для сдерживания заболевания после возникновения инфекции.
Теперь, спустя примерно шесть лет, Богунович и его коллеги сообщают о том, что повышенная чувствительность к интерферонам, в частности к тем, которые относятся к типу I, может парадоксальным образом притуплять реакцию на эти сигнальные молекулы после инфекции, вызывая иммуносупрессивное состояние, которое может позволить воспалению разгуляться. Результаты исследования, опубликованные 14 октября в журнале Immunity, могут помочь объяснить, почему вирусы инфицируют людей с синдромом Дауна реже, чем людей без этого заболевания, но когда это происходит, болезнь протекает тяжелее.
"Я думаю, что [это исследование] - очень элегантный способ проверить, как рецепторы интерферона могут вызывать различные обратные связи", - говорит Сяо-Фей Конг, исследователь-иммунолог и клиницист из Юго-Западного медицинского центра в Техасе, который ранее работал с Богуновичем, но не участвовал в этом исследовании. "Это также важный вопрос, на который нужно ответить: почему пациенты с синдромом Дауна страдают от тяжелых вирусных инфекций".
Синдром Дауна, также называемый трисомией 21, является наиболее распространенным хромосомным заболеванием; так, в США примерно 1 из каждых 700 детей рождается с этим заболеванием. Авторы исследования пишут, что хотя последние исследования показывают, что люди с синдромом Дауна реже, чем население в целом, заражаются определенными вирусами (например, гриппом), они значительно чаще госпитализируются или умирают от болезней, вызванных респираторными вирусами. Например, постинфекционная смертность от COVID-19 примерно в 10 раз выше у людей с синдромом Дауна по сравнению с людьми без этого заболевания, говорит Богунович.
Поскольку синдром Дауна возникает из-за наличия третьей копии хромосомы 21, люди с этим заболеванием имеют дополнительную копию более чем 200 генов на этой хромосоме. Это включает такие гены, как IFNAR1 и IFNAR2, которые кодируют рецепторы, связывающиеся с интерферонами. Транскриптомный анализ подтвердил ожидания исследователей, что эти рецепторы интерферона экспрессируются на уровне примерно в 1,5 раза выше в клеточных линиях фибробластов, полученных от людей с синдромом Дауна (клетки DS), чем в линиях, полученных от контрольных людей без трисомии 21, говорит соавтор исследования Лузи Малле. Однако знание того, что ген рецептора экспрессируется более высоко, "не обязательно говорит о том, как будут экспрессироваться гены-мишени данного пути", - говорит Малле. "Обычно это не линейно".
Чтобы оценить последующее воздействие большего количества рецепторов, исследователи подвергли клетки воздействию интерферонов для активации рецепторов, и обнаружили, что экспрессия генов, стимулирующих борьбу с инфекцией с помощью интерферона (ISGs), была в шесть раз выше в клетках DS, чем в контрольных клетках. Результаты показывают, что "люди с синдромом Дауна гиперчувствительны к небольшому количеству интерферона", - говорит Богунович. "Так что то, что я и вы едва ли почувствовали бы - поскольку у них больше этих рецепторов, - вызывает у них повышенную реакцию".
Богунович говорит, что после заражения вирусом наш организм использует возможности врожденной иммунной системы, борясь с патогеном посредством воспаления, например, при лихорадке. "Но нам нужно остановить [лихорадку], иначе мы убьем себя", - говорит он, поэтому включается механизм отрицательной обратной связи для подавления воспаления. Некоторые из ISG, ответственные за борьбу с инфекцией, также приводят к экспрессии ингибирующих молекул, таких как USP18, которые блокируют рецепторы интерферона. "Это тормоза, которые включаются", - говорит он, поскольку они не позволяют интерферону продолжать нажимать на педаль газа иммунной системы.
Однако, поскольку изначально клетки DS больше стимулируются интерферонами, эти тормоза срабатывают подобно автомобилю, который с визгом останавливается, чрезмерно подавляя воспаление, говорит Богунович. Это происходит в такой степени, что впоследствии клетки DS практически не реагируют на интерфероны, что приводит к "состоянию, которое мы называем иммуносупрессией, вызванной воспалением, что является парадоксом", - объясняет он, поскольку воспаление, обычно используемое для борьбы с инфекцией, очевидно, подавляет врожденный иммунный ответ.
Он и его коллеги предположили, что люди с синдромом Дауна могут быть более уязвимы к вирусным заболеваниям, пока происходит это подавление. Чтобы проверить это, исследователи сначала подвергли контрольные клетки и клетки с синдромом Дауна воздействию дозы интерферона, а затем подвергли их воздействию вируса гриппа А. Эта начальная доза предотвратила некоторую инфекцию в обоих типах клеток: около 48 % здоровых контрольных клеток были инфицированы по сравнению с 43 % клеток DS. Затем исследователи повторили эксперимент, на этот раз дав клеткам дополнительную дозу интерферонов перед тем, как подвергнуть их воздействию вируса. Только контрольные клетки показали снижение уровня инфицирования (только 33 % клеток были инфицированы) после второй дозы интерферона; процент инфицированных клеток DS снова составил около 43 %. По мнению ученых, это говорит о том, что во время стадии гипочувствительности вирусы могут иметь больше возможностей для распространения по организму.
Конг не так уверен в том, что клетки DS более восприимчивы к вирусу гриппа, отмечая, что данные in vitro показывают лишь "очень слабые эффекты". Богунович соглашается, но говорит, что слабая реакция была ожидаема, учитывая, что пациенты с синдромом Дауна не часто умирают от гриппа. Тестирование SARS-CoV-2, из-за его более высокого уровня летальности и худших последствий для здоровья, могло бы показать более выраженный эффект, утверждает он.
Исследователи также провели эксперименты с клетками крови людей с синдромом Дауна и без него, чтобы лучше понять, как их результаты могут отразиться на здоровье человека. В соответствии с предыдущими исследованиями, клетки крови людей с синдромом Дауна показали более высокий уровень интерферона в стабильном состоянии по сравнению с контрольной группой. Кроме того, иммуноблотинг выявил наличие USP18 - одного из молекулярных тормозов - в клетках крови людей с синдромом Дауна, но не в контрольных. Наконец, воздействие интерферонов вызвало меньший врожденный иммунный ответ в этих клетках по сравнению с контрольной группой.
В совокупности, по мнению авторов, эти результаты указывают на то, что врожденная иммунная система людей с синдромом Дауна может находиться в частично десенсибилизированном состоянии. Малле говорит, что уровень интерферона у них может быть "достаточно высоким, чтобы обеспечить некоторую базовую защиту", но может быть недостаточным для "действительно хорошо организованной реакции, которая необходима для борьбы с тяжелой инфекцией". "Я думаю, что это [дает] новое понимание интерферона, но остается еще много вопросов", - комментирует Конг. Он считает, что ответ клеток крови DS на последующую стимуляцию интерфероном был "все еще довольно сильным", и описывает экспрессию USP18 как настолько низкую, что она может не сильно подавлять способность интерферона активировать рецепторы. "Я не очень убежден, что моноциты или миелоидные клетки десенсибилизированы".
Келли Салливан, молекулярный биолог из Института синдрома Дауна при Университете Колорадо, который не принимал участия в работе, согласен с тем, что данные о наличии USP18 в клетках крови не самые убедительные, но отмечает, что низкий уровень белка не исключает его большого влияния. Он говорит, что данные, сравнивающие DS и здоровые клетки крови, подтверждают утверждение авторов о том, что клетки DS частично десенсибилизированы. "Я думаю, что предстоит еще много работы, чтобы понять, каковы могут быть клинические последствия", - говорит он, но в совокупности эти данные позволяют предположить, что "восстановив базальный уровень интерфероновой сигнализации, мы сможем спасти соответствующий вторичный ответ на вирусную инфекцию".
А это и есть общая цель, полагает Богунович. В дополнительных экспериментах in vitro ученые продемонстрировали, что своевременные импульсы ингибиторов JAK - иммунодепрессантов, которые он сравнивает с искусственным USP18 - могут помочь сгладить торможение врожденной иммунной системы в клетках DS и нормализовать иммунный ответ после инфекции. "Мы надеемся, что [поняв] динамику иммунной системы - которая то возрастает, то снижается - мы сможем начать манипулировать [ею] таким образом, чтобы это пошло на пользу здоровью людей с синдромом Дауна", - говорит Богунович, добавляя, что он и его коллеги планируют будущие клинические испытания для оценки этой возможности.
Авторы пишут, что, вероятно, люди с синдромом Дауна более восприимчивы к заболеваниям от вирусных инфекций из-за комбинации факторов: первоначальной гиперчувствительности и последующей гипочувствительности их врожденной иммунной системы, как показано в этих результатах, ранее сообщалось о недостатках в их адаптивной иммунной системе, и анатомических аномалиях в их дыхательных путях.
"У людей с синдромом Дауна наблюдается сложная иммунная дисрегуляция. И существует множество аспектов заболевания, которые необходимо разгадать", - говорит Богунович. "То, что мы здесь обнаружили, является частью этой головоломки, что, на наш взгляд, очень важно".
