Малоизвестный компонент иммунной системы реагирует на липиды, причем белок под названием CD1 запускает реакции на укусы пчел, бактерии и на ядовитые растения.
Для туриста, который нечаянно коснулся листа ядовитого плюща, недели страданий могут начаться уже через несколько часов, когда в месте контакта появляется зудящая красная сыпь. В последующие дни появляются волдыри, а желание почесаться может довести до безумия. Даже после того, как волдыри начнут лопаться и покрываться корочкой, коже понадобятся ещё несколько дней, чтобы зажить. Неприятные столкновения с ядовитым плющом и его вредными родственниками — явление распространенное, но они долгое время представляли собой биологическую загадку. Иммунные «воины», называемые Т-клетками, вызывают воспаление и зуд, известные как аллергический контактный дерматит. Ученые долгое время полагали, что Т-клетки реагируют только на фрагменты белков, или пептиды. Однако урушиол — основное вещество, вызывающее раздражение кожи, вырабатываемое ядовитым плющом, представляет собой смесь липидов, соединений, родственных жирам и воскам.
Теперь у учёных, возможно, появилось объяснение, связанное с малоизвестной ветвью нашей иммунной системы, которая отслеживает липиды с помощью белка на поверхности клеток, называемого CD1. Исследования на лабораторных животных показывают, что компоненты урушиола связываются с CD1 на «сторожевых» клетках в коже. Это взаимодействие, в конечном итоге, может стимулировать Т-клетки к выделению молекул, вызывающих воспаление. Хотя этот механизм ещё не подтверждён в отношении сыпи от ядовитого плюща, исследователи собрали веские доказательства того, что система CD1 лежит в основе других кожных заболеваний человека, включая болезненные волдыри, возникающие после укуса пчелы или осы, а также сыпь, которая появляется у некоторых людей при контакте с пылевыми клещами. Клетки, несущие CD1, могут также способствовать воспалению кишечника при язвенном колите и болезни Крона.
Хотя исследователи открыли систему CD1 ещё в 1986 году, она долгое время оставалась «довольно малоизвестной», — отмечает биолог-специалист по Т-клеткам Аннемике де Йонг. На протяжении десятилетий учёные сосредоточивались на том, как иммунная система распознаёт патогены по их характерным пептидам — процесс, для которого требуются другие молекулы клеточной поверхности, известные как белки главного комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex - MHC), которые и презентуют эти фрагменты. Но CD1 начинает выходить из тени MHC. «Это важнейшая иммунологическая система», — говорит клеточный иммунолог Д. Бранч Муди, который изучает её механизмы работы с 1990-х годов.
Возможно, эта система эволюционировала для распознавания микобактерий — группы микроорганизмов, в которую входит возбудитель туберкулёза, — по липидам, которые они выделяют, чтобы избежать обнаружения иммунными клетками, полагающимися на MHC. В местах, где бактерия может попытаться проникнуть в организм, включая слизистую оболочку дыхательных путей, кишечник и кожу, начеку находятся иммунные клетки, оснащенные CD1. Около 10% всех Т-клеток специализируются на взаимодействии с этими «стражами». Система CD1, которая также следит за раковыми клетками, «возможно, заполняет пробел или брешь в иммунитете», — предполагает иммунолог Шо Ямасаки.
Недавно исследователи получили более четкое представление о том, как функционирует этот жизненно важный иммунный механизм, благодаря мощным инструментам: методам идентификации липидов, стимулирующих Т-клетки, генетически модифицированным мышам, экспрессирующим человеческие варианты CD1, и другим достижениям. «За последние 5 лет вырисовываются основные закономерности», — говорит Муди. И эти исследования, добавляет он, «были полны сюрпризов». Эта работа может принести клинические результаты: учёные выявили множество ингибиторов, которые могут пресекать аномальные реакции, вызванные CD1, и один из них уже прошел клинические испытания. Другие исследователи стремятся задействовать систему CD1 для борьбы с раком, инфекциями и другими заболеваниями. Например, во многих вакцинах используются белки или пептиды для усиления иммунной защиты человека, но добавление липидов, запускающих эту альтернативную систему надзора, может повысить их эффективность. Действительно, оказалось, что один из давно используемых адъювантов — вещество, повышающее эффективность вакцины — зависит от системы CD1.
Эти исследования также открывают биологам совершенно новые горизонты в иммунологии. «Изначально считалось, что то, что верно для MHC, верно и для CD1», — говорит структурный иммунолог Джейми Россджон. Хотя гены этих липидных носителей, возможно, произошли от предков, кодировавших MHC, представляющие пептиды, эта система не является простой копией. Белки CD1 предоставляют альтернативный способ «сообщить Т-клеткам, что что-то не так», — объясняет иммунолог Салах Мансур. Изучение этого дополнительного иммунного ответа оказалось сложной задачей. Во-первых, мыши от природы несут только один из четырёх вариантов CD1, обнаруживаемых на клетках человека, что затрудняет использование этих животных в качестве моделей. Более того, «работать с липидами — настоящий кошмар», — говорит Мансур. По сравнению с пептидами их сложнее выделять, идентифицировать и синтезировать — да и просто найти у поставщиков химических веществ, — отмечает дерматолог Грэм Огг. Они доставляют столько хлопот, что один известный учёный пытался отговорить Муди сосредоточиться на них, рассказывает он. «Ты действительно хочешь потратить следующие пару десятилетий на работу с липидами?» — с недоверием спросил исследователь. «И я ответил: „Да“», — вспоминает Муди.
В 2009 году исследователи впервые создали генетически модифицированных мышей, способных вырабатывать три формы CD1, отсутствующие у животных в природе, что дало импульс изучению того, что распознаёт каждая из этих разновидностей. Еще одним важным техническим прорывом стала разработка четырехразветвленных синтетических молекул, или тетрамеров, которые несут специфические антигены — вещества (будь то пептиды, липиды или что-то другое), вызывающие иммунный ответ. Эти тетрамеры позволяют исследователям точно определить, какие именно липиды распознают конкретные Т-клетки, и выделить эти клетки. Их использование «преобразило область исследований CD1», — рассказывает Россджон.
Совсем недавно новый лабораторный метод позволил исследователям составить первый исчерпывающий каталог липидов, контролируемых системой CD1. В ходе исследования иммунолог Шоусюн Хуан, а также Муди, Россджон и их коллеги выделили из клеток человека четыре вида CD1. Затем исследователи отделили липиды, которые они переносили, и с помощью масс-спектрометрии идентифицировали высвободившиеся молекулы. Как сообщила команда в 2023 году, система CD1 отслеживает более 2000 типов липидов. Это исследование также иллюстрирует одну из новых особенностей системы CD1, которая отличает её от её аналога, основанного на MHC. «Люди полагали, что [система CD1] распознает чужеродные антигены», — говорит Мансур. «Это верно. Но мы выяснили, что дело не только в этом». Муди и его коллеги показали, что система отслеживает определенные липиды, вырабатываемые нашими собственными клетками. Такой самоконтроль может быть механизмом предупреждения. Типы и количество липидов в нашем организме могут изменяться при инфекциях и раке, и клетки, несущие CD1, могут подавать сигнал тревоги об этих изменениях. «Большинство видов липидов [в организме] может подвергаться мониторингу со стороны этой системы», — утверждает Муди.
Системы CD1 и MHC также различаются по тому, как они обрабатывают антигены. Пептидный антиген "вписывается" в канавку на молекуле MHC, но часть его неизменно выступает наружу. Соответствующий рецептор на Т-клетке распознает одновременно молекулу MHC и выступающий антиген. Это молекулярное взаимодействие активирует Т-клетку, побуждая её к действию. Липидные антигены некоторых микробов вписываются в аналогичную канавку на CD1 и имеют громоздкую головку, которая также выступает наружу, что позволяет Т-клетке обнаружить комбинацию белка и липида. Однако, как обнаружили де Йонг, Муди, Россджон и их коллеги, другие липиды полностью проскальзывают в щель CD1, оставаясь, казалось бы, невидимыми для рецептора Т-клетки. Тем не менее, как обнаружили учёные, Т-клетки, взаимодействующие с этими CD1, скрывающими липиды, всё равно активируются. Результат оказался настолько неожиданным, говорит Муди, что «мы боялись об этом писать» в статье. В конце концов учёные всё же сделали это, опубликовав свои результаты в 2014 году.
Т-клетки, реагирующие на эти «голые» белки CD1, встречаются неожиданно часто. В исследовании 2021 года Муди и его коллеги обнаружили, что около 1% Т-клеток кожи человека относятся к этой категории. «Какой бы липид там ни был, это не имеет значения», — утверждает де Йонг. Эти клетки представляют собой явную угрозу для организма. Они могут активироваться и начать выделять вредные иммунные молекулы, даже если микробиологической угрозы нет. Или, как выразился де Йонг, если бы их ничто не сдерживало, «у всех нас наблюдался бы постоянный аутоиммунитет». Однако сейчас ученые полагают, что наши ткани производят огромное количество иммунных ингибиторов, которые предотвращают клеточные реакции, вызванные CD1. Эти молекулы, в число которых входит широко распространенный компонент клеточной мембраны — сфингомиелин, — встраиваются в ключевую канавку CD1, выставляя наружу свои крупные головки, что не дает Т-клеткам связываться с белками и активироваться.
Этот механизм также объясняет, как липидные антигены могут стимулировать Т-клетки, даже когда они полностью находятся внутри связывающей канавки CD1, вне поля зрения рецепторов иммунных клеток. Когда один из липидов проскальзывает в канавку, он вытесняет любой ингибитор, уже находящийся там. В результате Т-клетка может прикрепиться к белку CD1 и активироваться. Липиды «отключают естественное ингибирование», — объясняет Россджон. Этот, казалось бы, экзотический механизм может также частично объяснить причину зуда, вызываемого ядовитым плющом. Россджон и его коллеги показали, что один из компонентов урушиола почти полностью погружается в щель CD1.
Т-клетки, реагирующие на CD1, могут обладать определенными иммунными преимуществами. Как только запускается иммунный ответ, эти клетки способны быстро мобилизоваться — порой в течение нескольких часов, в то время как обычным Т-клеткам для этого могут потребоваться дни. «Мы предполагаем, что эти клетки играют важную роль на ранних стадиях инфекции», — говорит Хуан. Иммунолог Ричард Блумберг и его коллеги обнаружили, что липидочувствительные Т-клетки также способствуют формированию иммунной системы и влияют на нашу предрасположенность к воспалительным заболеваниям, таким как астма. Тем не менее, по словам Муди, учёные до сих пор не определили, насколько важна система CD1 для нашей иммунной защиты. Люди, не способные вырабатывать один из ключевых классов белков MHC, часто умирают в детском возрасте от инфекций. Система CD1, возможно, не имеет столь же большого значения, отмечает он. «Но можем ли мы жить без неё? Это большой вопрос».
Однако её пагубные последствия неоспоримы. Перуанский бальзам — ароматный сок, иногда входящий в состав парфюмерии и других продуктов, — может вызывать аллергический контактный дерматит, связываясь с белками CD1 и способствуя активации Т-клеток, как сообщили де Йонг, Муди и их коллеги в 2020 году. Другие исследования указывают на то, что система CD1 может способствовать тому, что пыльца и другие раздражители вызывают два воспалительных заболевания кожи: псориаз и атопический дерматит. Огг отмечает, что пептидные антигены, удерживаемые MHC, по-прежнему играют важную роль в этих заболеваниях. Однако он предполагает, что иммунные реакции, управляемые CD1, будут способствовать развитию «многих, если не всех форм воспалительных заболеваний кожи», — говорит он.
Укусы пчел и ос также вызывают липидную реакцию, как обнаружили Огг, Муди и их коллеги около десяти лет назад, но механизм этого явления неожиданно сложен. Чтобы изучить, как яд насекомых оказывает своё действие, учёные химически разделили его липиды и белки, но ни одна из этих групп молекул в отдельности не вызывала реакции Т-клеток в лабораторной экспериментах. Поразмыслив над этим результатом более года, команда установила, что белковая часть яда содержит ферменты, известные как фосфолипазы, которые изменяют липиды. В 2015 году ученые сообщили, что когда пчела или оса впрыскивает свой яд, фосфолипазы атакуют естественные липиды кожи, производя молекулы, которые могут служить антигенами и провоцировать Т-клетки.
«Чужеродный фермент может преобразовать собственный липид в нечто иммуногенное», — объясняет Огг.
Исследователи, пытающиеся активировать систему CD1 или подавить аномальные иммунные реакции, которые она иногда вызывает, изначально находятся в более выгодном положении по сравнению с учеными, занимающимися системой MHC. Существуют тысячи вариантов белков MHC, и почти у каждого человека есть уникальная комбинация, обусловленная генами, унаследованными от родителей. Это означает, что иммунная система человека почти всегда будет воспринимать репертуар MHC другого человека как чужеродный, что создает препятствия для трансплантации органов, клеточных методов лечения и даже некоторых противораковых вакцин. Такое разнообразие также означает, что препараты, воздействующие на MHC, скорее всего, придется подбирать индивидуально. Напротив, существует лишь несколько разновидностей четырех белков CD1. Поэтому препараты, направленные на них, должны быть широко применимы, и несовместимость по CD1 не должна вызывать опасений при клеточных методах лечения.
Муди, Россджон, Огг и их коллеги в настоящее время проводят исследования на животных с использованием разработанных ими блокаторов CD1 для лечения кожных заболеваний, и группа ищет партнера из сферы биотехнологий или фармацевтики, который мог бы помочь вывести эти соединения на этап клинических испытаний. Фармацевтические компании также работают над собственными ингибиторами. В 2022 году компания Pfizer завершила клинические испытания фазы 1 антитела, которое блокирует одну из форм CD1 у людей с атопическим дерматитом. С тех пор компания отложила разработку этого соединения, хотя и не уточнила причины. Другая компания, Immunocore, разработала двойные антитела, которые связываются с CD1 и стимулируют PD-1 — белок, подавляющий Т-клетки. По словам Огга, этот подход может оказаться более эффективным, чем простое блокирование CD1. Однако компания пока не приступила к клиническим испытаниям этой стратегии.
Другие ученые пытаются усилить стимулирующую Т-клетки активность системы CD1 для лечения рака. За последние 20 лет в ходе десятков клинических испытаний на онкологических пациентах проверялась перспективность липида альфа-галактозилцерамида (или альфа-галцер), выделенного из морской губки, который связывается с CD1 на иммунных сторожевых клетках и стимулирует определенные Т-клетки. Активированные Т-клетки затем либо напрямую атакуют опухоль, либо побуждают другие иммунные клетки к действию. У грызунов введение альфа-галцера приводит к рассасыванию опухолей, но у людей такие результаты так и не были достигнуты. «Лечение было безопасным, но эффективность оставляла желать лучшего», — рассказывает Мансур.
Учёные также исследуют, могут ли помочь пациентам инфузии Т-клеток, распознающих характерные для рака липиды. Иммунологи Джулия Казорати и Паоло Деллабона и их коллеги выявили липид, известный как mLPA, который часто встречается в клетках лейкоза, но редко — в здоровых клетках. В исследовании 2021 года они оснастили Т-клетки рецепторами, которые связываются с mLPA, удерживаемым вариантом CD1, и обнаружили, что мыши с лейкозом, которым вводили Т-клетки, нацеленные на mLPA, жили на треть дольше, чем животные из контрольной группы. По словам Деллабоны, преимущество этого подхода заключается в том, что большинство органов не вырабатывают данную версию CD1, поэтому введенные Т-клетки вряд ли начнут массированные атаки. Учёные выявили дополнительные рецепторы Т-клеток, распознающие липиды раковых клеток, и с нетерпением ждут начала исследований на людях. «Мы могли бы начать испытания уже завтра», — говорит Казорати. Но им пока не удалось найти финансирование.
Компания MiNK Therapeutics тестирует инфузии Т-клеток, нацеленных на липиды, от здоровых доноров, иногда в сочетании с иммунотерапиями, известными как ингибиторы контрольных точек. На ежегодном съезде Общества иммунотерапии рака в 2025 году исследователи этой компании представили результаты клинического испытания фазы 1, в ходе которого 34 человека с различными солидными опухолями получили эти клетки. Вливания не вызвали никаких неожиданных побочных эффектов и остановили прогрессирование рака у девяти пациентов. В настоящее время исследователи проводят более масштабные исследования этого подхода при колоректальном и желудочном раке.
Разработчики вакцин также подключаются к исследованию липидов CD1. Некоторые вакцины содержат сквален — липид, изначально получаемый из масла печени акулы, — в качестве общего адъюванта, и лишь недавно исследователи показали, что он стимулирует систему CD1. Сейчас Ямасаки и его коллеги пытаются использовать систему CD1, разрабатывая липидную вакцину против туберкулёза. В рамках ранних испытаний они вводят обезьянам липид, известный как TMM — компонент клеточной стенки, окружающей бактерии туберкулеза и их родственные виды, — чтобы определить, обеспечивает ли он защиту от инфекции. Иммунолог Мория Цудзи и его коллеги стремятся к другому виду профилактики — такому, который широко мобилизует иммунную систему для борьбы с вирусами. Они усовершенствовали альфа-галцер — липид губки, первоначально тестировавшийся против рака, — оценив 100 модифицированных версий молекулы, чтобы выделить одну, 7DW8-5, обладающую более сильным сродством к рецепторам Т-клеток. «Она связывается в семь-восемь раз лучше, чем альфа-галцер», — говорит Цудзи. Как и надеялись исследователи, она вызывает «очень сильный» противовирусный ответ. Доза 7DW8-5 защищала мышей от SARS-CoV-2, вируса гриппа и респираторно-синцитиального вируса при введении за 2 дня до контакта с инфекцией. Цудзи предполагает, что люди могли бы принимать это потенциальное профилактическое средство перед поездками или посещением массовых мероприятий, где могут широко распространяться патогены.
Однако стимулирование системы CD1 с целью усиления иммунитета Т-клеток против патогенов может привести к обратному результату, предупреждает ветеринарный иммунолог Джон Драйвер. Его беспокоит, что исследователи, проверявшие безопасность этих подходов, слишком полагались на нормальных мышей, которые продуцируют только один тип белка CD1. Он и его коллеги изучают свиней, которые несут два из трёх других видов молекул CD1, обнаруживаемых на клетках человека. В исследовании 2024 года ученые вводили альфа-галцер свиньям, которым только что была введена вакцина против гриппа. Животные, получившие этот липид, с большей вероятностью развивали тяжелое воспаление легких, чем животные из контрольной группы. «Свиньи дают иной ответ», чем мыши, — говорит Драйвер. «Они показывают, что чрезмерная опора на мышиные модели может вводить в заблуждение».
Исследователи до сих пор не знают достаточно об этой некогда малоизученной системе защиты, чтобы полностью понять опасности или перспективы ее манипулирования. Но они быстро набирают знания и Огг с оптимизмом смотрит на то, что исследования CD1 находятся на пороге значительных открытий. «Эта область науки готовится к бурному развитию».
