Археом: новый игрок в здоровье и болезни
Археи - это темная материя микробиома.
Несмотря на то, что эти микроорганизмы процветают в нашем кишечнике, на коже и в дыхательных путях, они являются одними из самых малоизученных организмов в человеческом теле и на его поверхности. Причины этого в основном методологические - аналитические методы, используемые для изучения микробиома, не позволяют улавливать эти не совсем бактериальные, не совсем эукариотические микробы. Но технологии совершенствуются и вместе с ними в фокус внимания попадают ассоциации между археомом и здоровьем и болезнями человека.
По словам Кристины Мойсль-Эйхингер, профессора интерактивных исследований микробиома в Медицинском университете Граца, изучающей археи, если и стоит знать о них, то только следующее: "Они не бактерии - у них разные молекулярные структуры, [физиологические] особенности и эволюционное происхождение". Однако когда-то ученые действительно считали архей бактериями. Первоначальная ошибка в классификации была вполне объяснима. Многие археи похожи на бактерии, у них так же отсутствуют ядро и органеллы. Но у них нет липополисахаридов и пептидогликанов - двух очень характерных для бактерий признаков, и, судя по генетическим данным, они эволюционно отличаются от микробов.
С генетической точки зрения археи более близки к эукариотам. Некоторые качества архей, такие как состав их мембран и методы обработки генетической информации, совпадают с их эукариотическими собратьями. Но есть и то, в чем археи совсем не похожи на эукариотов. Микробы в конечном итоге представляют собой мешанину из бактериальной и эукариотической физиологии с несколькими отличительными чертами (например, уникальным жгутиком), добавленными в эту смесь. Они также обладают уникальными чертами - археи в основном известны своей способностью выживать в экстремальных условиях, от соленых озер до вулканических ландшафтов. Мойсль-Эйхингер подчеркнула, что эти стойкие микробы играют важную роль в биохимическом круговороте и изменении климата. Однако есть виды, которые селятся в местах обитания с менее выраженной враждебностью. Человеческое тело - одно из таких мест.
Из всех микробов, которые живут в человеческом теле, археи привлекают меньше всего внимания. Анализы в основном были сосредоточены на крупной, легко изучаемой фракции бактерий. Однако не стоит упускать из виду совокупность архей, связанных с телом человека (археом). Эти организмы обитают по всему телу - на коже, в мочеполовых и дыхательных путях и, наиболее массово, в кишечнике, где они составляют примерно 1,2% микробиоты. Большинство исследований до сих пор было сосредоточено на последнем сообществе.
Ученые начинают понимать широту разнообразия архей, входящих в состав археома кишечника человека, и узнают, что присутствие и обилие определенных видов связано с местом проживания человека, его этнической принадлежностью, рационом питания и возрастом. Большинство архей кишечника являются метаногенами - видами, которые метаболизируют различные соединения (H2, CO2) и выделяют метан, который попадает в дыхание и кишечные газы. Измерение уровня метана в дыхании человека может дать приблизительную оценку количества метаногенов/метаногенной активности его кишечника.
Археи отличаются разнообразной морфологией.
Источник: Maulucioni/Wikimedia Commons
Для Мойсль-Эйхингер это совпадает с интересным наблюдением. "Один из интригующих моментов заключается в том, что на самом деле существует 2 разных [типа] людей, обладающих археями", - сказала она. "[Некоторые люди] в популяции выдыхают значительное количество метана, и у них есть [уникальный] состав всего микробиома. С другой стороны, есть люди, у которых в кишечнике в 1000 раз меньше метаногенов, и у них другие метаболиты и состав микробиома".
Действительно, метаногены являются активными участниками микробного сообщества кишечника. Например, в результате метаболизма бактерий образуется H2 - ключевой субстрат для роста архей. Потребляя газ, метаногены, в свою очередь, влияют на рост и конечные продукты метаболизма своих бактериальных "партнеров", что вносит свой вклад в фенотип и процессы организма хозяина (например, вес тела и функционирование иммунной системы).
Хотя бактериально-архейный перенос водорода - часто упоминаемое взаимодействие, оно, конечно, не единственное. "Это лишь общее представление о том, как все устроено", - пояснила Мойсль-Эйхингер, подчеркнув, что большинство способов взаимодействия архей с другими микроорганизмами и даже друг с другом еще предстоит расшифровать. "Я думаю, что существует огромная сеть коммуникаций. Мы предполагаем это для бактерий, но не задумывались об этом для архей".
Кишечные бактерии и археи взаимодействуют друг с другом. Например, в культуре кишечной бактерии Christensenella minuta метаноген Methanobrevibacter smithii потребляет H2, который затем изменяет метаболизм C. minuta. На этих изображениях черные стрелки указывают на архейные клетки. Источник: Ruaud A, et al./mBio, 2020
В эту сеть также вплетены взаимодействия между археями и их хозяевами. Археи наделены свойствами, облегчающими выживание внутри хозяина, такими как адгезины и способность образовывать биопленки. Как и в случае с микробиомом в целом, отношения между археями и хозяином приобретают некую динамику отталкивания: у хозяина есть стратегии контроля роста архей, а у архей - стратегии выживания в присутствии этих мер контроля. То, как развиваются эти связи между хозяином и археями, а также результаты взаимоотношений между бактериями и археями, обуславливают новые связи со здоровьем человека и его отсутствием.
Изменения в составе архейных сообществ в организме связывают с такими заболеваниями, как воспалительные заболевания кишечника, колоректальный рак (КРР), пародонтит и вагиноз, а также другими. Ученые не знают, являются ли археи явной причиной таких состояний (что появилось первым - измененное архейное сообщество или заболевание, изменившее сообщество?). Но есть примеры и с более прочными связями с организмами. Например, производство метана археями замедляет кишечный транзит, что приводит к запорам - состоянию, связанному с синдромом раздраженного кишечника. С другой стороны, в некоторых случаях эти загадочные организмы могут даже смягчать течение заболеваний. Метаногены расщепляют предшественника триметиламин-N-оксида (ТМАО), который вырабатывается бактериями кишечника. Попадая в кровеносную систему, ТМАО способствует развитию атеросклероза, а деградация этого предшественника сдерживает этот процесс.
Растущий объем данных также показывает, что археи активируют иммунные клетки человека, а исследования на животных моделях показывают, что метан увеличивает производство противовоспалительных иммунных молекул, одновременно способствуя снижению производства провоспалительных. Некоторые заболевания (например, КРР) связаны со снижением концентрации метаногенов. Может ли снижение выработки метана играть роль в их прогрессировании?
Действительно, все, что исследователи могут определенно сказать об археях, - это то, что они, вероятно, что-то делают в условиях заболевания. Это "что-то" до сих пор остается загадкой и варьируется от одного заболевания к другому. Даже те ассоциации, которые существуют, не всегда самые убедительные. "Честно говоря, многие отчеты основаны на нескольких исследованиях, в которых авторы наблюдали развитие метаногенов", - утверждает Мойсль-Эйхингер. "В других нет согласованных методов или [мало участников]", и лишь немногие исследования учитывают две популяции продуцентов метана, о которых говорилось ранее. "Если вы не набираете участников должным образом и имеете явное смешение обеих групп, это изменит все ваши результаты".
Еще одна сложность - некоторые метаногены объединяются в один вид, хотя на самом деле они являются отдельными видами. В качестве примера Мойсль-Эйхингер приводит Methanobrevibacter smithii, известный кишечный архей. "M. smithii очень многочисленна, но на самом деле это два вида, или даже больше видов. Когда люди говорят о M. smithii, вы не знаете, говорят ли они об одном виде M. smithii или о смеси различных видов, поэтому вы не можете правильно оценить [их выводы]". Без четкого определения сравнение исследований, изучающих взаимосвязь между археями и заболеваниями, и более глубокое изучение механизмов, лежащих в основе этих наблюдений, становится затруднительным.
Это подводит нас к сути вопроса: чтобы понять археи, обитающие в организме хозяина, нужно их изучить. Однако методы изучения микробиома не рассчитаны на археи. Например, многие наборы для выделения ДНК, созданные для бактерий, не подходят для архей. Иногда в таких наборах используется лизоцим для разрушения клеточных стенок бактерий, но этот фермент бесполезен для архей. Не способствует этому и нехватка баз данных, каталогизирующих археи, связанные с хозяином.
"Многие биоинформационные инструменты не очень хорошо видят метаногены - или археи в целом - или [они] неправильно их классифицируют. Если вы не используете правильную базу данных, вы увидите [сообщения об] экстремофильных археях в кишечнике, что не может быть правдой. Их там быть не должно. Это просто неправильная классификация", - объясняет Мойсль-Эйхингер. Даже культивирование архей в лаборатории - основной шаг к пониманию их физиологии и поведения - не так-то просто. "Сейчас в коллекциях культур архей кишечника имеется лишь несколько культур, и они были получены в 1980-х годах, так что их никто не касался. Их трудно выращивать, но нам нужно больше культур. Там так много разнообразия, которое мы еще не поняли", - говорит она.
К счастью, прогресс налицо. Лаборатория Мойсль-Эйхингер в основном занимается совершенствованием баз данных, в том числе выявлением и каталогизацией более 1000 геномов архей кишечника. Ученые также погрузились в работу по улучшению культивирования микробов, найдя способы пополнения коллекций культур путем выделения метаногенов от отдельных хозяев.
Теперь задача состоит в том, чтобы использовать эти новые данные для повышения их полезности. "Базы данных вполне хороши в том виде, в котором они у нас есть", - говорит она. "Сейчас проблема в том, что более 50% всех генов [у архей] неизвестны. Мы не знаем, что они делают [и] какие белки кодируют. Поэтому мы должны выполнить свою домашнюю работу. Например, у нас должны быть генетические модели, в которых мы можем отключать гены".
Выполнить эту работу стоит, поскольку результаты могут когда-нибудь привести к появлению целой новой ветви терапевтических средств на основе микробов, использующих археи и их уникальные белки и метаболиты; ученые указывают на археи как на следующее поколение пробиотиков. Мойсль-Эйхингер признает, что, хотя подобная идея и является "потрясающей", в настоящее время она скорее "из области фантастики", чем практическая. "Необходимо проделать всю черновую работу".
"Необходимо проделать еще большую работу" - так можно было бы сказать об археоме - количество вопросов о нем значительно превышает количество ответов. Как археи взаимодействуют с иммунной системой? Какова их роль в развитии заболеваний? Как они взаимодействуют с бактериями или с хозяином? Как опосредовано это общение? Где они обитают? Последний вопрос связан с областью, которая, по мнению Мойсль-Эйхингер, заслуживает особого внимания в будущем. "Нам нужно расширить фокус - мы концентрируемся на кишечнике, потому что там легко получить образцы. Но мы забываем об археях в других местах, например, в верхних отделах желудочно-кишечного тракта или дыхательных путях. Я знаю не так много групп, которые действительно изучают эти места, но они действительно важны для [понимания] микробиомных сетей [во всем организме]".
Это отражает общее признание ученых в том, что бактерии - это только один из кусочков мультимикробного пирога, который представляет собой более широкий, охватывающий все тело человека микробиом. Чем больше ученые смогут изучить другие составляющие (вирусные, грибковые, архейные), тем лучше мы сможем понять, почему и как они влияют на здоровье человека.
