Бактерии кишечника, питающиеся муцином, могут способствовать повышению температуры после лечения ракаБактерии кишечника, питающиеся муцином, могут способствовать повышению температуры после лечения рака
Увеличение количества слизеразлагающих бактерий в кишечнике мыши истончает слой слизи в толстой кишке и может ослабить защиту от инфекций кровотока.
Одним из наиболее распространенных последствий цитотоксического лечения рака, такого как химиотерапия и облучение, является нейтропения. В некоторых тяжелых случаях нейтропении у пациентов развивается лихорадка. Исследование, опубликованное в журнале Science Translational Medicine, связывает эту лихорадку с бактериями, разлагающими слизь в кишечнике, в частности, с комменсалом Akkermansia muciniphila. Авторы исследования показали, что эти бактерии истончают слой слизи у мышей, потенциально подвергая хозяев риску последующих бактериальных инфекций, что указывает на возможные способы борьбы с лихорадкой, вызванной противораковой терапией, у людей.
Предыдущие работы уже предполагали, что инфекции, возникающие в кишечнике, могут быть основным источником бактериальных инфекций кровотока, и ученые наблюдали ассоциации между изменениями в микробиоте кишечника и нейтропенической лихорадкой. Чтобы глубже изучить эту связь, группа под руководством ученых из Онкологического центра MD Anderson Техасского университета проанализировала образцы кала 119 пациентов, которым была проведена трансплантация стволовых клеток - процедура, которой предшествуют лучевая и химиотерапия. Они обнаружили, что многие из тех, у кого развилась лихорадка в первые дни нейтропении, имели повышенную относительную численность представителей родов A. muciniphila и Bacteroides в микробиоме кишечника, которые, как известно, разрушают муцин, ключевой компонент слизистого слоя.
Затем исследователи изучили, изменяет ли лучевая терапия или химиотерапия состав микробиома мышей. Зная, что после лечения рака обычно наблюдается потеря аппетита, команда решила провести третью экспериментальную часть исследования, когда обнаружила, что группа мышей, прошедших радиотерапию, стала потреблять меньше пищи. В этой третьей группе они исследовали микробиомы здоровых мышей, которые не подвергались цитотоксическому лечению рака, но сидели на диете с ограничением калорий. Во всех трех экспериментальных группах наблюдалась схожая картина: уровень Akkermansia и, в меньшей степени, Bacteroides повышался через шесть дней после лучевой или химиотерапии или через неделю после соблюдения ограничительной диеты по сравнению с контрольными мышами. Эти изменения состава микробиома сопровождались значительно более тонким слоем слизи в толстой кишке, выявленным при гистологическом анализе.
Слой слизи работает как кишечный барьер, и если он истончается, бактериям легче попасть в кровоток и вызвать инфекцию, объясняет соавтор исследования Дженнифер Кармуш. Возможно, именно поэтому у некоторых пациентов развивается лихорадка, предполагают авторы исследования. Кармуш и ее коллеги были особенно заинтересованы в том, чтобы выяснить, смогут ли они предотвратить рост численности Akkermansia и блокировать последующее истончение слоя слизи толстой кишки. Для этого мышам давали один из двух препаратов. Одни получали антибиотик азитромицин, который действует на Akkermansia, а другим давали пропионат, метаболит, концентрация которого, как установили исследователи, уменьшается в просвете толстой кишки мышей, ограниченных в калориях. Кроме того, в эксперименте in vitro ученые наблюдали, что пропионат не позволяет Akkermansia потреблять муцин.
Оба препарата помогли сохранить слой слизи в толстой кишке облученных мышей. Хотя в настоящее время FDA не рекомендует назначать азитромицин раковым больным, пропионат может дать некоторую надежду, считает Кармуш. Потенциальное клиническое применение этого метаболита в настоящее время ограничено из-за плохой всасываемости, поэтому она и ее коллеги пытаются разработать способы "его более прямой доставки в толстую кишку".
Несмотря на повышенное относительное содержание Akkermansia в микробиомах кишечника более чем половины пациентов, у которых развилась нейтропеническая лихорадка, исследование показывает, что уровень Akkermansia сам по себе не может предсказать, будет ли у пациента с нейтропенией развиваться лихорадка, поскольку у некоторых раковых больных с лихорадкой количество Akkermansia было низким, а у некоторых без лихорадки - высоким. Возможно, что влияние этих бактерий на разжижение слизи "зависит от штамма", - говорит Кармуш, - то есть между штаммами A. muciniphila могут быть функциональные различия.
Но могут быть и другие объяснения. Ами Бхатт, исследователь микробиома из Стэнфордского университета, отмечает, что исследование показывает "очень интересную ассоциацию", но оно не демонстрирует, "что Akkermansia необходима или достаточна" для разжижения слизи, и могут существовать другие муцин-деградирующие "организмы, которые могут заполнить эту нишу". Тем не менее, добавляет Бхатт, подобные исследования добавляют доказательства того, как микробиом кишечника может влиять на "вероятность того, что потенциальные патобионты попадут в кровоток и вызовут инфекции".
