Стафилококки - грамположительные, факультативные анаэробы, а некоторые виды стафилококков являются комменсальными бактериями у человека, в основном на коже.
Клинически стафилококки делятся на две группы: коагулазоположительные стафилококки и коагулазоотрицательные стафилококки (CoNS). Staphylococcus aureus обладает более высокой вирулентностью, чем CoNS, поскольку S. aureus вырабатывает различные факторы вирулентности, такие как экзотоксины, факторы уклонения от иммунитета, адгезины и экзоферменты. Staphylococcus aureus ассоциируется как с комменсальными, так и с клиническими инфекциями человека.
S. aureus может вызывать заболевания кожи и мягких тканей, плевропульмональные заболевания, инфекции кровотока, связанные с медицинскими устройствами, пищевые отравления и даже инфекционный эндокардит или остеомиели. Хотя они менее вирулентны, чем S. aureus, CoNS, включая Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus capitis, Staphylococcus lugdunensis, Staphylococcus hominis, Staphylococcus schleiferi, и Staphylococcus warneri также являются важными стафилококковыми патогенами и обычно ассоциированы с госпитальными инфекциями, такими как заболевания кожи и мягких тканей, сепсис, менингит, эндокардит и инфекции, опосредованные катетерами или имплантированными устройствами.
С момента внедрения метициллина в клиническую практику метициллин-резистентный S. aureus (MRSA) развился путем приобретения mecA-кодирующего PBP2' и распространился по всему миру. Первое сообщение о MRSA было опубликовано в 1961 году (Barber, 1961). В 1980-х и 1990-х годах по всему миру распространились внутрибольничные штаммы MRSA с множественной лекарственной устойчивостью. Позднее, в 1980-х годах, впервые появились сообщения о штаммах MRSA внебольничного происхождения, которые обычно вызывают инфекции кожи и мягких тканей у здоровых пациентов. В 2004 году был выделен штамм MRSA, связанный с животноводством, от семьи свиновода и его свиньи (Voss et al., 2005; Crespo-Piazuelo and Lawlor, 2021). Более широкое использование ванкомицина в качестве альтернативы метициллину для лечения инфекций MRSA привело к появлению ванкомицин-промежуточных (intermediate) штаммов S. aureus (VISA) и ванкомицин-резистентных штаммов S. aureus (VRSA).
Как и MRSA, метициллин-резистентный S. epidermidis (MRSE) также представляет серьезную угрозу, учитывая его высокую распространенность в некоторых регионах мира в 2000-х годах и его недавнее глобальное распространение. Кроме того, ген mecA был выявлен и у других CoNS, включая S. haemolyticus, S. hominis, S. capitis и S. warneri (Humphries et al., 2020). Кроме того, снижение восприимчивости к гликопептидам было отмечено у S. epidermidis и S. haemolyticus (Biavasco et al., 2000).
Постоянно увеличивающееся бремя глобального распространения бактерий с множественной лекарственной резистентностью существенно осложнило способность имеющихся антибиотиков лечить инфекции и побудило к открытию новых противомикробных соединений для преодоления дефицита терапевтических вариантов. Антимикробные пептиды (AMPs), производимые живыми организмами, такими как люди и бактерии, являются кандидатами на перспективные стратегии борьбы с этими супербактериями.
AMP обычно обладают широким спектром активности против бактерий, вирусов, грибов и паразитов, специфическим способом действия, низким риском развития резистентности, высокой стабильностью в широком диапазоне pH и температуры, низкой токсичностью для эукариотических клеток и иммуномодулирующим действием. Они проявляют антимикробную активность через взаимодействие с бактериальной мембраной, вызывая дисфункцию и разрушение мембраны, нарушение синтеза клеточной стенки, ДНК/РНК и белка.
Ввиду этого, AMPs представляют собой новую альтернативную терапию для борьбы с критическими патогенами в будущем. Однако клиническое применение AMPs вызывает ряд опасений, таких как токсичность, иммуногенность и гемолитическая активность. Как упоминалось выше, S. aureus и CoNS выработали устойчивость ко многим антимикробным препаратам, особенно к метициллину, и многие стафилококковые штаммы могут стать резистентными к гликопептидам в будущем. Поэтому разработка AMPs в качестве новых альтернативных антимикробных агентов против стафилококков имеет большое значение. Мы приводим обзор человеческих и бактериальных AMP, эффективных против стафилококковых патогенов, их структуры и способа действия, текущий этап исследований и их потенциал в качестве терапевтических агентов в клиническом лечении стафилококковых инфекций.
Классификация человеческих AMPs
Существуют различные способы классификации AMP, например, на основе их сиквенсов, структуры или способа действия. По структуре AMP можно разделить на подклассы, включая α-спиральные, β-листовые и пептиды с удлиненной/случайной спиралью.
Первый подкласс, α-спиральные AMP, не имеет структуры в водной среде, но превращается в амфипатические α-спиральные структуры при контакте с биологическими мембранами (Takahashi et al., 2010). Их основная активность связана с разрушением бактериальных мембран и обладает широким антимикробным спектром, включая грамположительные и грамотрицательные бактерии, грибы и паразитов.
В отличие от α-спиральных пептидов, β-листовые AMP структурированы в водном растворе и не претерпевают конформационных изменений при взаимодействии с мембранами. Они также содержат остатки цистеина, образующие дисульфидные мостики, которые укрепляют их структуру и уменьшают деградацию протеазами (Lee et al., 2016). Эти AMP разрушают мембраны у широкого спектра организмов и стали потенциальными терапевтическими средствами в качестве антибактериальных, противовирусных, противогрибковых и противовоспалительных агентов.
Третий подкласс AMP, пептиды с удлиненной/случайной спиралью, не имеют вторичной структуры и содержат специфические аминокислоты, такие как гистидин (слюнные гистатины), пролин (пиррокорицин, дрозоцин и апидаецин, производимые насекомыми), триптофан и аргинин (бычий лактоферрин и человеческий лизоцим). Эти AMP проявляют свою антимикробную активность, включая бактерицидное, фунгицидное или антипаразитарное действие, вызывая разрушение мембраны или нарушая синтез нуклеиновых кислот, производство белка или синтез клеточной стенки путем взаимодействия с внутриклеточными мишенями (Nguyen et al., 2011; Lombardi et al., 2019).
Классификация бактериальных AMPs
Бактериоцины - это рибосомно синтезируемые AMP, продуцируемые бактериями, которые классифицируются на основе организма-продуцента, ингибирующего спектра, размера молекулы, химической структуры, способа действия или плазмидной природы. В течение многих лет были предложены различные схемы классификации бактериоцинов. В данном обзоре мы используем обновленную классификацию Soltani et al. (2021). Бактериоцины из грамположительных и грамотрицательных бактерий были разделены на два класса, а именно класс I и класс II.
Бактериоцины класса I - это рибосомно синтезированные и посттрансляционно модифицированные пептиды (RiPPs) с молекулярной массой <5 кДа. Бактериоцины класса I далее подразделяются на основе их модификаций. Их можно разделить на лантибиотики, сактибиотики, линаридины, тиопептиды, гликоцины, циркулярные пептиды и ботромицины из грамположительных бактерий; нуклеотидные пептиды и сидерофорные пептиды из грамотрицательных бактерий; линейные азол(ин)е-содержащие пептиды (LAPs) и лассо-пептиды как из грамположительных, так и из грамотрицательных бактерий; и цианобактины, производимые цианобактериями.
Среди них лантибиотики широко изучаются для терапевтического применения (Soltani et al., 2021; Fernandes and Jobby, 2022). Лантибиотики обычно содержат 19-38 аминокислот, несущих необычные аминокислотные остатки, а именно лантионин, β-метиллантионин и дегидрированные аминокислоты. Лантионин и β-метиллантионин образуются в результате дегидратации серина и треонина с образованием ди-дегидроаланина и ди-дегидробутирина, соответственно, с последующим образованием тиоэфирных связей для стабилизации. Другие бактериоцины класса I имеют характерные модификации, такие как сактибиотики с серой в α-углеродной связи, гликоцины с глюкозилированным цистеином, тиопептиды с 6-членным азотсодержащим кольцом, боттромицины с метилированными аминокислотами и С-концевой декарбоксилированный тиазол.
Бактериоцины класса II состоят из немодифицированных пептидов, которые делятся на три подкласса: педиоциноподобные одиночные пептиды, немодифицированные одиночные пептиды и двухпептидные бактериоцины.
AMPs показывают отличные перспективы в качестве альтернативы традиционным антибиотикам благодаря своей активности широкого спектра, быстрому способу действия, низкому риску развития резистентности, противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектам, синергизму с традиционными антибиотиками и клинической эффективности против некоторых бактерий с множественной лекарственной устойчивостью. Стоимость производства, цитотоксическое действие, снижение эффективности в организме (низкая стабильность, высокая восприимчивость к протеолизу, снижение активности в физиологических условиях) и развитие резистентности являются основными препятствиями, которые мешают клиническому использованию AMPs. Встраивание AMPs в искусственные материалы, разработка инновационных формул или систем доставки, а также сочетание с традиционными антибиотиками могут стать эффективными стратегиями для преодоления недостатков AMPs и содействия их разрешению на рынке в качестве новых препаратов на основе AMP.
