Эпигенетические изменения, индуцированные патогенными Chlamydia spp.Эпигенетические изменения, индуцированные патогенными Chlamydia spp.
Род Chlamydia семейства Chlamydiaceae, насчитывающий 18 признанных и потенциальных видов, включает грамотрицательные, облигатные внутриклеточные бактериальные патогены, инфицирующие эукариотические клетки и представляющие интерес для патологии человека и животных.
Основными патогенными для человека представителями этого рода являются Chlamydia trachomatis, C. psittaci и C. pneumoniae. В настоящее время не существует эффективных вакцин для людей, хотя разработаны вакцины для ветеринарного применения. Chlamydia trachomatis, для которой человек является единственным естественным хозяином, имеет тропизм к генитальному и конъюнктивальному эпителию. Она вызывает такие заболевания, как цервицит у женщин и негонококковый уретрит и эпидидимит у мужчин.
Патоген может проникать в верхние половые пути и вызывать воспалительные заболевания органов малого таза, хроническую тазовую боль, эндометрит, сальпингит, трубное бесплодие, внематочную беременность и выкидыши. По оценкам Всемирной организации здравоохранения 2020 года в мире ежегодно регистрируется около 129 миллионов новых случаев заражения C. trachomatis, что делает хламидиоз наиболее часто диагностируемой бактериальной инфекцией, передаваемой половым путем во всем мире. До 85-90% урогенитальных инфекций, вызванных C. trachomatis, протекают бессимптомно как у мужчин, так и у женщин. Бактерия также может вызывать пневмонию, неонатальный и взрослый воспалительный конъюнктивит, а также трахому - глазную инфекцию, которая является наиболее частой инфекционной и предотвратимой причиной слепоты во всем мире.
Chlamydia pneumoniae появилась в результате зоонозной передачи и впоследствии адаптировалась к человеку в результате потери плазмид. В некоторых группах взрослого населения серораспространенность антител к C. pneumoniae превышает 80%. Большинство респираторных инфекций, вызванных C. pneumoniae, протекают бессимптомно или в легкой форме, однако эта бактерия также ассоциируется с тяжелыми заболеваниями и смертью даже у людей без основного заболевания. Помимо глазных инфекций, таких как фолликулярный конъюнктивит, и инфекций верхних и нижних дыхательных путей, включающих внутрибольничную пневмонию, фарингит и бронхит, C. pneumoniae связывают с астмой, артритом, раком легких, хроническими неврологическими расстройствами, включая болезнь Альцгеймера, и она является наиболее часто упоминаемым инфекционным агентом в патогенезе атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний.
Chlamydia psittaci, преимущественно птичий патоген с глобальным распространением, также является важной причиной системного зоонозного заболевания человека, известного как пситтакоз или орнитоз, которое, как первоначально считалось, имеет вирусную этиологию. Заболевание человека проявляется преимущественно в виде гриппоподобного заболевания или внебольничной пневмонии и варьирует от бессимптомного течения до тяжелой дыхательной недостаточности и полиорганной недостаточности. Птицы являются основным резервуаром, и люди заражаются в основном после контакта с птицами, перьями или птичьими экскрементами. Помимо C. psittaci, зоонозный потенциал имеют и некоторые другие виды хламидий.
Chlamydia muridarum, единственный выявленный на сегодняшний день природный патоген у мышей, был впервые описана в конце 1930-х годов и выделен из мышиного легкого в 1944 году и назван "вирусом мышиного пневмонита". Помимо участия в респираторных инфекциях, ее интравагинальная инокуляция вызывает инфекции, напоминающие острую генитальную инфекцию C. trachomatis у женщин, что позволило создать ценную животную модель для изучения генитальных хламидийных инфекций у человека.
Эпигенетические изменения, контролирующие патогенез хламидий
Для патогенеза хламидии используют несколько эффективных и специфических эпигенетических изменений, которым посвящены многочисленные недавние исследования. Три основных типа эпигенетических изменений - это метилирование ДНК, посттрансляционные модификации гистонов и РНК-интерференция. Примечательно, что хламидии используют все из них во время инфекционного процесса, о чем говорится обзоре "Эпигенетические изменения, индуцированные патогенными Chlamydia spp".
Некоторые из этих эпигенетических изменений могут быть связаны с ключевыми аспектами патогенеза, такими как способность Chlamydia spp. вызывать эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП), вмешиваться в репарацию повреждений ДНК, подавлять эффлюкс холестерина из инфицированных макрофагов, выступать в качестве кофактора рака шейки матки, вызванного вирусом папилломы человека, предотвращать апоптоз и сохранять целостность митохондриальных сетей в инфицированных клетках хозяина. Лучшее понимание индивидуального и коллективного вклада эпигенетических изменений в патогенез расширит наши знания о биологии Chlamydia spp. и будет способствовать разработке новых методов лечения и биомаркеров.
Патогенные Chlamydia spp. способствуют эпигенетически опосредованным изменениям экспрессии генов в клетках хозяина посредством множества механизмов. Например, в клетках, инфицированных хламидиями, наблюдается гиперметилирование промотора гена, кодирующего E-кадхерин, что снижает его экспрессию. Напротив, промоторы генов, кодирующих фибронектин и а-гладкомышечный актин, модифицируются гипометилированием, что приводит к повышению экспрессии генов. Хотя это еще не до конца изучено, хламидии контролируют деградацию и стабильность большого количества микроРНК посредством РНК-интерференции. Поскольку большая часть клеточного микроРНКома становится дисрегуляторной, этот механизм может влиять на опухолевый генез. Наконец, виды Chlamydia регулируют доступность хроматина через посттрансляционные модификации гистонов H3 и H4. Эти механизмы, по-видимому, определяют молекулярные процессы во время уникального цикла развития хламидий.
Эпигенетические изменения хламидий вызывают различные заболевания
Способность хламидий вызывать эпигенетические изменения представляет значительный интерес, поскольку некоторые из этих изменений могут даже запускать переход поляризованных эпителиальных клеток в подвижные мезенхимальные. Этот переход от эпителиальных клеток к мезенхимальным чрезвычайно динамичен и потенциально обратим. Во время перехода от эпителия к мезенхимальным клеткам хламидии вызывают снижение уровня молекул адгезии эпителиальных клеток, таких как E-кадхерин. В то же время это способствует повышению уровня мезенхимальных белков, таких как а-гладкомышечный актин.
Со временем клетки теряют свои эпителиальные свойства и соединительные сети и приобретают мезенхимальные характеристики, становясь подвижными и приобретая способность к инвазии. Этот переход был описан в глазном и генитальном эпителии и может представлять собой механическую связь между хроническим воспалением, раком и фиброзом. Также в обзоре рассматриваются дополнительные эпигенетические механизмы, влияющие на патологии, вызванные хламидиями. Например, этот патоген может подавлять апоптоз в клетке хозяина, вмешиваясь в механизмы репарации ДНК. Аналогичным образом, подавляя эффлюкс холестерина из инфицированных макрофагов, он влияет на липидный обмен хозяина.
Эпигенетические изменения открывают большие перспективы для клиники
Объединяющей темой эпигенетических изменений, способствующих развитию различных патологий, является возможность распознать их на ранней стадии, отслеживать их прогрессирование с течением времени и обратить вспять с помощью терапевтических вмешательств. Одним из нынешних препятствий является недостаточное понимание того, насколько значимы эпигенетические изменения для клеток, клеточных линий, органоидов и животных моделей. Дополнительной проблемой является то, что функции многих дисрегуляторных миРНК неизвестны, что еще больше осложняется тем, что одна миРНК может регулировать до нескольких сотен мРНК.
Все больше исследований показывают, что метилирование ДНК, посттрансляционные модификации гистонов и изменения экспрессии генов, опосредованные миРНК, вносят важный вклад в патологии, вызванные Chlamydia spp. Эти эпигенетические модификации регулируют доступность хроматина в течение цикла развития патогена и оркеструют ЭМП, фиброз, воспалительные и иммунные реакции, а также другие аспекты патогенеза, такие как сохранение митохондриальной сети клеток-хозяев и вклад в антиапоптотические и про-атерогенные эффекты.
Некоторые из миРНК, дисрегуляция которых осуществляется Chlamydia spp., такие как miR-155 и miR-30c, являются многофункциональными регуляторами ряда физиологических и патологических процессов в различных типах клеток и тканей, а также модулируются другими микроорганизмами. Другие миРНК, такие как miR-147, по-видимому, вовлечены как в глазные, так и в генитальные заболевания, что указывает на сходные молекулярные пертурбации, оркестрируемые Chlamydia spp. в различных анатомических местах.
Одним из препятствий в этой области является недостаточное понимание того, какое значение имеют эпигенетические изменения, описанные в клетках, клеточных линиях, органоидах и животных моделях, для патогенеза человека. Дополнительной проблемой является то, что функции многих дисрегуляторных миРНК неизвестны. Изучение их биологии с помощью комплексного подхода, включающего биоинформатику, исследования in vitro, модели животных и клинические данные, способно помочь лучше понять их клеточные мишени и сигнальные пути, на которые они влияют.
Учитывая, что одна миРНК может регулировать до нескольких сотен мРНК, улавливание возникающего уровня сложности представляет собой сложную, но критически важную задачу. Изучение эпигенетических изменений, происходящих при инфицировании Chlamydia spp., позволит лучше понять патогенез заболевания, выявить эпигенетические сигнатуры и биомаркеры, а также разработать новые терапевтические подходы. Это одни из самых важных пробелов и приоритетов в данной области, и их более глубокое изучение имеет далеко идущие последствия для медицины и здравоохранения.
