Примерно треть всех одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США лекарственных препаратов, общий годовой объем продаж которых составляет около 200 миллиардов долларов, направлены на одно семейство белков клеточной мембраны, называемых рецепторами, сопряженными с G-белками (GPCRs), которые передают химические сообщения в клетки и из клеток.
Все большее число препаратов представляют собой антитела, которые могут прочно связываться с определенными белками. Но GPCR - сложная мишень даже для антител, поскольку они едва выступают за пределы клеточной мембраны. Разработчики антител все чаще используют искусственный интеллект (ИИ) для прицельной работы. Исследователи из компании Nabla Bio сообщили на днях, что их новый искусственный интеллект за несколько месяцев создал десятки кандидатов на антитела, нацеленные на GPCR, которые обещают работать так же хорошо, как лекарства, которые годами находятся на традиционном конвейере. Один из них является первым белком, разработанным ИИ, который способен включать сигналы клеточных мембран, а не блокировать их.
«Если результаты окажутся убедительными, это будет прорыв», - считает Вэй Ванг, биохимик из Калифорнийского университета. Дэвид Бейкер, эксперт по дизайну белков в Университете Вашингтона и соучредитель компании Xaira Therapeutics, калифорнийского стартапа по разработке антител, говорит, что это пример того, как быстро развивается данная область. «Это очень захватывающий момент, - говорит Бейкер.
Антитела, как и все белки, состоят из цепочек аминокислот, складывающихся в фантастически сложные трехмерные формы, которые определяют с чем они будут связываться. В организме они блокируют проникновение патогенов в клетки или помечают больные клетки для иммунной системы. Но их также можно использовать для блокировки ассоциированных с заболеваниями белков или доставки лекарств, которые прикрепляются в качестве полезной нагрузки. Более 160 разработанных антител одобрены для лечения рака, инфекций и заболеваний, связанных с иммунитетом. А с учетом того, что в разработке находятся тысячи новых версий, ожидается, что к 2028 году рынок вырастет до 455 миллиардов долларов в год, согласно анализу, проведенному в журнале Antibody Therapeutics за 2022 год. По словам Бейкера, «антитела - это золотая жила для фармацевтической промышленности».
Но разработка антител - дело трудоемкое. Кандидаты обычно проходят несколько раундов усовершенствования, чтобы убедиться, что они обладают всеми свойствами хороших лекарств, такими как способность растворяться в биологических жидкостях и специфичность, которая не позволяет им связываться с нежелательными участками и вызывать побочные эффекты. ИИ представляет собой способ ускорить процесс открытия. «Теперь все эти [свойства] можно заложить с самого начала», - поясняет Бейкер.
Первый пример перспектив появился в ноябре 2024 года, когда исследователи под руководством Сурга Бисваса, генерального директора Nabla Bio, сообщили, что их ИИ обнаружил антитела, связывающиеся с CXCR7, одним из семейства примерно 800 мембранных белков GPCR. По утверждению Бисваса, это было достижением, но созданные ИИ антитела «не были так уж конкурентоспособны по сравнению с традиционными антителами». Чтобы улучшить свои разработки, специалисты Nabla изменили подход к ИИ, позаимствовав идею, известную как «масштабирование во времени тестирования», - процесс рассуждений и итераций, который OpenAI разработала для своей большой языковой модели ChatGPT. ИИ начинает с генерации нескольких предложенных решений проблемы, затем просеивает их через несколько этапов рассуждений, пока не будет получен окончательный ответ. Теперь, говорит Бисвас, «мы впервые переносим эту идею на биологию».
Результаты были получены быстро. В препринте, опубликованном недавно на сайте компании и ожидаемом в ближайшее время на сервере bioRxiv, сотрудники Nabla Bio сообщают, что их ИИ разработал десятки тысяч антител, связывающих GPCR. Лабораторные исследования показали, что десятки из них имеют «аффинность» - показатель силы связывания - столь же высокую или более высокую, чем существующие препараты антител, на разработку которых ушли годы. Например, некоторые из них могут воздействовать на CXCR7, не затрагивая при этом близкородственный GPCR под названием CXCR4 - уровень дискриминации, с которым сталкиваются большинство антител для GPCR. Но, пожалуй, самым впечатляющим был препарат, который не блокировал свою цель, а наоборот, включал ее. «Если у вас есть возможность включать или выключать [GPCR], вы, по сути, можете управлять клеточной биологией и состоянием организма», - объясняет Бисвас. ИИ смог извлечь уроки из этого неожиданного успеха и создать сотни других кандидатов, способных "щелкать переключателями".
«Это впечатляет, если это будет подтверждено», - комментирует Эндрю Брэдбери, главный научный сотрудник Specifica, биотехнологической компании, которая занимается разработкой библиотек антител для фармацевтических компаний. По его наблюдениям, когда речь заходит о разработке лекарств на основе антител с помощью искусственного интеллекта, «много шумихи и много денег».
Но искусственный интеллект оказывается искусным в разработке антител, направленных и на другие цели. В феврале Бейкер и его коллеги сообщили об открытии с помощью ИИ антител, которые связываются с белком гриппа, общим для всех штаммов, - достижение, которое может открыть путь к созданию универсального лекарства от гриппа. Кроме того, они сообщили об антителах, блокирующих мощный токсин, вырабатываемый бактерией Clostridium difficile - распространенной и смертельно опасной внутрибольничной инфекцией.
Прошлой осенью исследователи из биотехнологической компании Absci сообщили о разработке первого антитела, способного связываться с белком-мишенью ВИЧ, известным как caldera region. Этот регион присутствует во всех штаммах ВИЧ, а значит, он может привести к созданию универсального антитела против ВИЧ. Компания также разрабатывает антитела для лечения эндометриоза, воспалительных заболеваний кишечника и даже выпадения волос, рассказал соучредитель компании Шон Макклейн. Прогресс «просто невероятный», - говорит он. По его мнению, при таком количестве возможных мишеней для антител и методов лечения хватит места всем компаниям, которые сейчас вступают в гонку.
