Индуцированный вирусами врожденный иммунный ответ и воспаление (аннотация)Индуцированный вирусами врожденный иммунный ответ и воспаление
Врожденный иммунный ответ хозяина действует как первая линия защиты для противостояния вирусной и/или патогенной инвазии и впоследствии активирует специфический адаптивный иммунный ответ против вторгшегося патогена.
Врожденный иммунный ответ, в отличие от адаптивного иммунитета, не является патоген-специфичным, однако он распознает консервативные особенности патогенов, известные как патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs). Для распознавания PAMPs необходимы сенсоры, известные как рецепторы распознавания паттернов (PRRs), экспрессируемые клетками врожденного иммунитета и некоторыми другими эпителиальными клетками.
К PRRs относятся ретиноевая кислота-индуцибельный ген-I (RIG-I), лектиноподобные рецепторы C-типа, Toll-подобные рецепторы (TLRs) и NOD-подобные рецепторы NLRs. Как только PRR распознают PAMPs, они активируются, что приводит к выработке цитокинов и хемокинов, фагоцитозу, а также презентации антигена адаптивной иммунной системе. В случае вирусных патогенов, PRR распознают специфические вирусные компоненты, такие как вирусная РНК или ДНК или промежуточные продукты вируса, и индуцируют выработку интерферонов I типа (IFNs) и других провоспалительных цитокинов в инфицированных клетках и других иммунных клетках.
Однако чрезмерная активация врожденного иммунного ответа может вызвать системное воспаление и повреждение тканей. Поэтому контролируемая активация врожденного иммунитета может быть эффективна для противодействия вирусной инвазии без повреждения тканей хозяина. Однако вирусы также разработали стратегии противодействия антивирусному ответу, создаваемому врожденным иммунным ответом, путем отключения PRR-индуцированных механизмов. Как только патогенная инфекция закрепляется, она вызывает чрезмерную продукцию провоспалительных цитокинов, что приводит к агрессивным провоспалительным ответам, и недостаточный контроль противовоспалительных ответов, что вызывает "цитокиновый шторм", который является одной из причин повышенной смертности при вирусных инфекциях.
В этом обзоре рассмотрены статьи, которые углубляют наше понимание врожденного иммунного ответа против вирусных патогенов и его последствий. Наиболее важно то, как вирусы вызывают цитокиновые штормы и приводят к тяжелым воспалительным заболеваниям, таким как острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). В рамках этого обзора представлено семь публикаций, которые включают как исследовательские, так и обзорные статьи. В этих статьях освещается роль TLR4, EGR1, IFIT5, TLR2, IFNAR2 и вирусных белков, таких как SARS-CoV2 NSP8 и капсид ВИЧ, во врожденном иммунном ответе, индуцированном вирусными патогенами.
В обзорной статье Halajian et al. кратко описана роль вирусных гликопротеинов в активации Toll-подобного рецептора 4 (TLR4). TLR4 распознает множество вирусных лигандов, активирует нижележащие сигнальные пути и вызывает цитокиновый шторм. Авторы подробно описали, как формируется сигнальный комплекс TLR с CD14 и MD-2, который активирует различные провоспалительные цитокины. В статье также кратко описана роль вирусных неструктурных белков, гликопротеинов и белков слияния вирусов Денге, Эбола, SARS-CoV2 и RSV в активации TLR4 и представлен TLR4 как потенциальная терапевтическая мишень для ослабления вирус-индуцированного цитокинового шторма.
В другой обзорной статье Woodson et al. обобщены новые достижения в биологии раннего ответа фактора роста 1 (EGR1). EGR1 - это транскрипционный фактор, активируемый различными стимулами, включая вирусные инфекции. В обзоре подчеркивается роль EGR1 при инфицировании различными ДНК- и РНК-вирусами. Вирусы либо активируют, либо репрессируют EGR1, который регулирует многочисленные сигнальные пути иммунного ответа. Ключевые гены, которые регулирует EGR1, включают гены иммунного ответа хозяина, такие как TNF, IL-6, IL-8, IL-2, MCP1, и многочисленные сигнальные пути, которые влияют на репликацию вируса и патогенез.
Исследовательская статья Du et al. продемонстрировала роль Т-клеток в вирусной инфекции, в частности в инфекции SAR-CoV2. γδT-клетки не требуют APC для распознавания антигена и могут непосредственно уничтожать инфицированные клетки с помощью секретируемых ими ферментов, включая гранзим или перфорин, а также с помощью TRAIL и Fas L-индуцированного апоптоза. Активированные Т-клетки запускают врожденный иммунный ответ для высвобождения цитокинов и ограничения репликации вируса. В данной статье исследователи использовали модель γδ-TCR, которая показала, что активированные γδT-клетки распознают пептиды SARS-CoV2 NSP8, подчеркивая роль NSP8 в опосредованном γδT-клетками иммунитете. Исследование предлагает альтернативный подход к использованию неструктурных белков для стимулирования иммунной защиты и снижения репликации вируса.
В обзорной статье Wang, Li et al. обобщены достижения в области ВИЧ и врожденного иммунного ответа. В мини-обзоре освещены механизмы, с помощью которых ВИЧ антагонизирует и уклоняется от врожденных иммунных реакций, запускаемых во время ВИЧ-инфекции. В частности, в обзоре кратко описана роль капсидного ядра ВИЧ в ускользании от иммунного надзора. Капсидный белок ослабляет противовирусный ответ путем маскировки ДНК от сенсоров, таких как cGAS, и взаимодействия с CPSF6, циклофилином А и белками комплекса ядерных пор. Капсидный белок также отключает противовирусную активность Trim5α.
В статье Zhao et al. подчеркивается роль Toll-подобного рецептора 2 (TLR2) в индуцированном вирусом японского энцефалита (JEV) воспалении и повреждении нейронов. В исследовании был проведен протеомный анализ, который выявил TLR2 как важный белок хозяина, ответственный за активацию JEV-индуцированного воспаления. Авторы также показали, что TLR2 действует через PI3K-AKT-путь в микроглиальных клетках. В целом, исследование представляет новую сигнальную ось (TLR-PI3K-AKT) в качестве потенциальной мишени для снижения нейровоспаления и повреждения мозга, вызванных JEV.
В статье Zoellner et al. представлены результаты исследования, в котором они разработали синтетическую систему цитокинов/рецепторов, фенокопирующую естественную цитокиновую сигнализацию. Авторы показали, что обмен внеклеточных доменов IFNAR1/IFNAR2 с нанотелами, связывающими GFP и mCherry, индуцирует путь трансдукции сигнала STAT1/2. Исследование предоставляет новую платформу для изучения сигнальных путей IFNAR и роли остатков тирозина для активации фосфорилирования STAT1/2. В качестве доказательства концепции авторы показали, что активация синтетических рецепторов синтетическими лигандами подавляет репликацию вируса везикулярного стоматита (VSV). Таким образом, технология синтетических цитокиновых рецепторов может быть полезна для изучения индуцированных вирусом сигнальных путей и понимания молекулярных событий во время взаимодействия вируса и хозяина.
В другой статье Wang, Wan et al. было показано, что IFIT5 играет важную роль в инфекции птичьего реовируса (ARV). Исследование показало, что наиболее высокорегуляторные ISG в различных тканях курицы, инфицированной ARV, включают IFIT5 и Mx. Сверхэкспрессия IFIT5 ограничивает вирусную инфекцию у цыплят. Таким образом, исследование предполагает возможное использование IFIT5 для борьбы с инфекцией ARV и предотвращения заболевания ARV у цыплят.
В заключение следует отметить, что опубликованные статьи по данной теме исследования способствовали углублению нашего понимания различных аспектов иммунного ответа хозяина на вирус. Обзор обобщил последние достижения в этой области и подчеркнул роль белков хозяина и вирусов как мишеней для терапевтического воздействия. Такие вмешательства могут уменьшить последствия вызванных вирусом повреждений тканей и воспалительных реакций, а также ограничить вызванные вирусом патологии.
