Инфекции нижних мочевых путей (ИМП) встречаются часто, но лишь в редких случаях осложняются пиелонефритом. Однако механизмы, предотвращающие распространение инфекции на почки, неясны.
Междисциплинарная исследовательская группа из Кембриджского университета решила эту загадку в ходе элегантной серии экспериментов. Эндрю Стюарт и его коллеги обнаружили, что высокоспециализированные биологические структуры, называемые внеклеточными ловушками нейтрофилов (neutrophil extracellular traps - NETs) - играют ключевую роль в защите почек от инфекции. NETs - это липкие паутинки которые задерживают бактерии, пытающиеся мигрировать к почкам из нижних мочевыводящих путей.
В статье, опубликованной в журнале Science Translational Medicine, Стюарт и его коллеги представили убедительные доказательства того, что NETs служат важнейшим средством антибактериальной защиты. В процессе гибели нейтрофил высвобождает свою ДНК, гистоны и гранулярные белки, оставляя после себя сетчатую структуру.«Полученные результаты свидетельствуют о роли NETозиса в предотвращении восходящих инфекций мочевыводящих путей», - написал Стюарт, подчеркнув, что под NETозисом подразумевается процесс образование NETs, которые не позволяют ни одному из различных видов бактерий - E. coli, Enterococcal faecalis, Proteus mirabilis и других - мигрировать вверх из мочевого пузыря в почки.
Исследование было сосредоточено на E. coli - наиболее распространенной бактериальной причине ИМП и показало, что как в мышиных моделях ИМП in vivo, где уропатогенные E. coli инокулируются в мочевой пузырь, так и в мочи человека ex vivo, NETs взаимодействовали с белком уромодулином, образуя «паутину», в которые попадали бактерии. Ингибирование пептидил-аргинин-деиминазы 4 (PADI4) у мышей блокировало процесс NETозиса и приводило к прогрессированию цистита в пиелонефрит, доказывая, что NETs нейтрофилов мочи действует для предотвращения подъема бактерий в почки. Анализ данных британского биобанка показал, что генетические варианты в PADI4, которые ассоциируются с повышенным риском развития ревматоидного артрита в многочисленных геномных исследованиях ассоциаций, последовательно ассоциируются с пониженной восприимчивостью к ИМП.
Также авторы исследования показали, что анализ мочи на лейкоцитарную эстеразу был отрицательным в присутствии интактных нейтрофилов крови, но становился положительным, когда нейтрофилы стимулировались к образованию NET, и это можно было предотвратить селективным ингибированием PADI4, демонстрируя, что этот тест не определяет абсолютное количество нейтрофилов, как долгое время считалось, а специфически выявляет нейтрофилы, прошедшие NEToзис. Эти результаты подчеркивают роль NETs в предотвращении восходящих инфекций мочевыводящих путей и улучшают наше понимание одного из самых распространенных клинических тестов в медицине.
«Это исследование не только выявило роль NETs, но и показало, что механизм, лежащий в основе давно используемого анализа мочи на лейкоцитарную эстеразу, был несколько неверно понят»,
- заключил Стюарт.
