Использование адаптации легких и фагового управления для эрадикации панрезистентных инфекций Pseudomonas aeruginosa in vivo (аннотация)Использование адаптации легких и фагового управления для эрадикации панрезистентных инфекций Pseudomonas aeruginosa in vivo
Pseudomonas aeruginosa была отнесена ВОЗ к приоритетным патогенам, нуждающимся в новых терапевтических стратегиях.
P. aeruginosa встречается в естественных условиях в различных средах и может вызывать нозокомиальные, угрожающие жизни заболевания, включая ожоговые и легочные инфекции. Она также вызывает серьезные проблемы в стационарах из-за своей способности вызывать сепсис и присущей ей резистентности ко многим классам антибиотиков.
Нозокомиальная пневмония (НП) является основной причиной смерти от нозокомиальных инфекций у тяжелобольных пациентов. В 2017 году Европейский центр профилактики и контроля заболеваний сообщил, что у 8,3% пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии в течение > 2 дней, была выявлена НП, а наиболее часто выделяемым микроорганизмом была P. aeruginosa, причем резистентность к карбапенемам отмечалась у 26% изолятов. Кроме того, P. aeruginosa является третьим по распространенности грамотрицательным видом, выделяемым при клинической бактериемии, а бактериемия, вызванная P. aeruginosa, связана с повышенной смертностью по сравнению с бактериемией, вызванной другими грамотрицательными патогенами. Это подчеркивает исключительную важность разработки новых эффективных терапевтических средств против патогенов с панрезистентностью.
С появлением растущей резистентности к антибиотикам возродился интерес к использованию бактериофагов для лечения бактериальных инфекций. Фаговая терапия имеет множество преимуществ по сравнению с антибиотиками, таких как повышенная специфичность, репликация в месте инфекции, низкая стоимость производства и незначительная токсичность. Фаговая терапия также показала свою эффективность на различных мышиных моделях in vivo. В мышиной модели хронической легочной инфекции, вызванной P. aeruginosa, фаг PELP20 был высокоэффективен против сформировавшейся 6-дневной легочной инфекции, полностью очистив легкие от бактерий у 70% мышей. Однако сложная эволюционная динамика фагов и бактерий в естественных условиях остается неясной, поскольку было показано, что присутствующие в естественных условиях факторы окружающей среды, такие как ограниченная доступность кислорода, наличие муцина и полиаминов, способствуют устойчивости фагов. До сих пор адаптация бактерий к факторам in vivo и ее влияние на устойчивость фагов не изучались.
Предыдущие тематические исследования показали, что фаговая терапия эффективна в клинических условиях при лечении обширных легочных инфекций P. aeruginosa. Кроме того, фаговая терапия может повторно сенсибилизировать ранее резистентные к антибиотикам бактерии к антибиотикам in vitro, что известно как фаговое управление. Однако на сегодняшний день не доказано, что фаговое управление может очистить инфекцию in vivo. В целом, бактериофаговая терапия является интересной потенциальной альтернативой для лечения инфекций P. aeruginosa с множественной лекарственной резистентностью, которая нуждается в дальнейшем изучении.
В данном исследовании мы разработали модель системной инфекции P. aeruginosa in vivo с использованием мегаплазмидоносителя, штамма P. aeruginosa с панрезистентностью. Наш фаговый коктейль обладал большим терапевтическим потенциалом в этой модели in vivo. Мы обнаружили, что устойчивость к фагам развивается in vivo даже в отсутствие лечения фагами: бактерии, выделенные из легких нелеченых мышей, демонстрировали повышенную устойчивость к фагам. При дальнейшем исследовании мы обнаружили, что адаптация бактерий к факторам in vivo, таким как доступность кислорода, наличие муцина и полиаминов, способствует развитию устойчивости к воздействию фагов. Мы также обнаружили, что бактериальные изоляты мышей, обработанных фагами, приобрели устойчивость к фагам за счет ограничения адсорбции фагов, но при этом стали более чувствительны к широкому спектру антибиотиков, что привело к переходу от резистентности к карбапенемам к чувствительности. Был продемонстрирован терапевтический потенциал фагового управления, поскольку предварительное воздействие фагового коктейля восстановило чувствительность инфекции к антибиотикам, что позволило очистить бактерии в нашей модели инфекции in vivo от панрезистентной P. aeruginosa.
