Крайне мало новых классов антибиотиков разрабатываются для борьбы с инфекциями, которые стали резистентными к традиционному лечению, и выведение на рынок любых новых лекарств может занять десятилетия.
Ученые UC San Francisco борются с антибиотикорезистентностью, используя другой подход: перепроектируют существующие молекулы антибиотиков, чтобы обойти механизмы устойчивости бактерий.
Создав набор молекулярных кусочков антибиотиков которые могут быть изменены и объединены в более крупные молекулы наподобие LEGO, исследователи создали то, что, как они надеются, является первым из многих "перестроенных" лекарств, которые лежали на полках из-за бактериальной резистентности. Исследование было опубликовано 23 сентября 2020 года в журнале "Nature".
"Цель состоит в том, чтобы возродить классы лекарств, которые не смогли полностью реализовать свой потенциал, в особенности те, которые уже показали свою безопасность для человека",
- говорит Ян Сейпл, доцент кафедры фармацевтической химии и Научно-исследовательского института сердечно-сосудистой хирургии (CVRI) Школы Фармацевтики UCSF, и ведущий автор статьи.
"Если мы сможем это сделать, то это избавит нас от необходимости постоянно придумывать новые классы лекарств, способных победить резистентные бактерии. Перепроектирование существующих лекарств может стать жизненно важным инструментом в этих усилиях".
Ученые продемонстрировали этот подход с помощью класса антибиотиков, называемого стрептограминами. До недавнего времени стрептограмины были очень эффективны против S. aureus, до появления у них устойчивости.
Стрептограмины выводят из строя рибосомы бактерий, что делает невозможным получение бактериями белков. Но бактерии, устойчивые к стрептограминам, производят белки называемые виргиниамицин-ацетилтрансферазы (Vats), которые распознают эти антибиотики, когда они попадают в бактериальную клетку. Vats захватывают препарат и химически дезактивируют его, прежде чем он может прикрепиться к рибосоме, что делает его бесполезным. Стрептограмины, как и большинство других антибиотиков, получены из природных соединений, вырабатываемых другими организмами (как правило бактериями) и настроены затем на оптимизацию их работы в организме человека.
Сейпл решил, что должен быть также способ внести дальнейшие изменения в молекулу препарата, которые позволили бы ей уклониться от захвата белками Vat. Он решил построить новые стрептограмины с нуля, а не модифицировать существующие структуры. Чтобы облегчить процесс построения были созданы семь молекулярных модулей, которые могут быть перестроены по мере необходимости для построения набора вариаций на молекуле стрептограмина.
"Эта система позволяет нам манипулировать строительными блоками таким образом, что это было бы невозможно в природе",
- говорит Сейпл.
"Она дает нам эффективный путь к реинжинирингу этих молекул с нуля и у нас есть гораздо больше возможностей для творчества в том, как мы модифицируем структуры".
После того, как исследователи получили свои строительные блоки, следующим шагом было необходимость понимания как на молекулярном уровне модифицировать и соединять вместе эти молекулярные LEGO. Для этого Сейпл объединил усилия с Фрейзером, который специализируется на создании визуальных моделей биологических молекул.
Для этого использовались криоэлектронная микроскопия и рентгеновская кристаллография для создания трехмерных изображений препарата близким к атомному разрешению, а также его мишени - рибосомы бактерий и его заклятого врага - белка Vat. Используя эти модели ученые могли видеть какие части молекулы стрептограмина необходимы для функционирования антибиотика. Затем необходимо было найти модификации, которые не позволяли Vats взаимодействовать с препаратом, и в то же время позволяли ему связываться с рибосомальными мишенями и выводить бактерию из строя.
Было обнаружено, что два из семи составных блоков, казалось, предлагают потенциально интересные места для модификации. Они сделали вариации препарата, который содержал поправки в этих регионах и обнаружили, что эти вариации имели активность в отношении десятков штаммов патогенных бактерий. Исследователи проверили наиболее перспективную вариацию против стрептограминоустойчивого S. aureus у инфицированных мышей и обнаружили, что она более чем в 10 раз эффективнее, чем другие стрептограмины.
Сейпл отмечает, что знания, полученные в результате этих совместных экспериментов, могут быть применены для модификации многих других антибиотиков.
"Мы узнали о механизмах, которые другие классы антибиотиков используют для связывания с той же мишенью",
- сказал он. "Кроме того, мы наладили рабочий процесс по использованию молекулярной химии для преодоления устойчивости к антибиотикам, которые еще не достигли своего потенциала".
Сейпл будет продолжать совершенствовать эти синтетические стрептограмины, а затем надеется перенести эту работу в частный сектор, где модернизированные антибиотики могут быть доработаны и испытаны на людях. Они с Фрейзером планируют продолжить совместную работу по возрождению других антибиотиков, которые лежат на полках из-за микробной резистентности, усовершенствовать набор инструментов, которые могут помочь исследователям быть на шаг впереди эволюции бактерий.
"Это бесконечная гонка вооружений с бактериями",
- говорит Фрейзер.
"Но теперь, прежде чем возникнет резистентность, мы можем получить представление о том, какими будут его потенциальные механизмы. Это понимание будет руководством к созданию антибиотиков, которым бактерии не смогут противостоять."
Оригинальная статья: https://www.nature.com/article...
