Митохондриальная функция и микробные метаболиты как центральные регуляторы иммунных реакций кишечника и рака (аннотация)Митохондриальная функция и микробные метаболиты как центральные регуляторы иммунных реакций кишечника и рака
Митохондриальная биоэнергетика и микробиота кишечника, представляющая собой сложную совокупность микроорганизмов, имеют решающее значение для нормального клеточного и организменного гомеостаза.
Недавно эти функциональные компоненты были также определены как факторы, способствующие развитию и тяжести заболеваний, например, при воспалении кишечника и раке толстой кишки. И митохондрии и микробиота являются метаболически высокоактивными, и мы теперь знаем, что активные иммунные или раковые клетки демонстрируют измененный метаболический профиль и что определенные метаболические свойства необходимы для их активации или трансформации.
Микробиота в значительной степени влияет на метаболизм митохондрий через производство метаболических субстратов или путем доставки сигнальных молекул, которые затем координируют метаболический ответ. Поскольку состав и деятельность микробиоты очень гибкие и могут быть изменены с помощью диетических компонентов или специфических лекарственных препаратов, воздействие на микробиоту представляет собой перспективный подход к изменению метаболических профилей и, таким образом, к предотвращению или лечению кишечных патологий. В данном обзоре мы кратко изложим текущее понимание взаимодействия микробиоты и митохондрий, того, как они влияют на восприимчивость к заболеваниям, и, наконец, как нацеливание на эти взаимодействия может быть использовано для новых методов лечения воспаления и рака.
Митохондрии - энергетический центр клетки
В цитоплазме клеток млекопитающих находятся сотни и тысячи митохондрий, внутриклеточных полуавтономных органелл. Митохондрии возникли в результате эндосимбиоза бактерий, подобных Rickettsiales, которые относятся к порядку класса Alphaproteobacteria внутри филума Pseudomonadota. Вследствие своего эндосимбиотического происхождения митохондрии имеют ряд общих черт с прокариотическими организмами, включая небольшой геном в виде митохондриальной ДНК (mtDNA), механизм для биосинтеза белка (т.е. 70S рибосомы) и две фосфолипидные бислойные мембраны, отделяющие внутренний отсек, называемый матриксом, от цитоплазмы клетки. Внешняя митохондриальная мембрана (OMM) является проницаемой для молекул размером менее 5 кДа, тогда как внутренняя митохондриальная мембрана ((IMM) непроницаема, что позволяет создавать молекулярные градиенты, которые затем могут быть использованы для производства энергии - центральной клеточной функции митохондрий.
Основным топливом для митохондриальной биоэнергетики является ацетил-КоА, который образуется либо в результате окисления жирных кислот (FAO), либо из пирувата, который, в свою очередь, образуется из глюкозы в результате цитозольного гликолиза и затем импортируется в митохондрии. Затем ацетил-КоА поступает в цикл трикарбоновых кислот, в результате чего образуются NADH и FADH2, которые обеспечивают окислительное фосфорилирование (OxPhos). Кратко говоря, NADH и FADH2 обеспечивают электронами комплексы I и II электронно-транспортной цепи (ЭТЦ), создавая электрохимический градиент протонов в IММ, который в конечном итоге служит топливом для синтеза энергии в форме аденозинтрифосфата (АТФ) через OxPhos с помощью АТФ-синтазы.
IММ даже создает внутренние складки, называемые кристами, чтобы увеличить площадь поверхности для производства АТФ через ЭТЦ. В присутствии кислорода, терминального акцептора электронов, из 1 молекулы глюкозы образуется в общей сложности 38 молекул АТФ, из которых две образуются в результате гликолиза, две - в результате цикла ТСА, а остальные 34 - в результате ЭТЦ, что свидетельствует о важности митохондрий для клеточной биоэнергетики.
Примечательно, что митохондрии не ограничиваются внутриклеточным расположением, но также могут выходить из клетки. Эти внеклеточно инкапсулированные митохондрии могут быть даже функционально активными, регулировать важные физиологические процессы, такие как воспалительные реакции или заживление ран, и потенциально способствовать развитию заболеваний.
Митохондрии играют ключевую роль в регуляции рака и воспаления
В настоящее время хорошо известно, что раковые клетки различных типов рака имеют определенные клеточные характеристики - отличительные признаки раковых клеток. Митохондрии необходимы для нескольких из этих отличительных признаков рака, например, для метаболического перепрограммирования, сопротивления клеточной смерти и воспаления, способствующего развитию опухоли.
Метаболическое перепрограммирование означает, что даже в присутствии кислорода раковые клетки увеличивают поглощение глюкозы и полагаются на "аэробный гликолиз", производя лактат для своего роста, несмотря на гораздо более низкую энергетическую эффективность (4 вместо 38 АТФ на глюкозу) по сравнению с OxPhos. Хотя этот метаболический переключатель, названный "эффектом Варбурга", был открыт почти столетие назад, его функция до сих пор полностью не выяснена. Однако было замечено, что он оказывает благотворное влияние на клетки, потенциально предоставляя субстраты для анаболического метаболизма, например, нуклеотиды и аминокислоты.
Сопротивление клеточной смерти означает то, что раковые клетки не реагируют на индукцию клеточной смерти посредством апоптоза, который можно рассматривать как "клеточное самоуничтожение". Апоптоз представляет собой каскад цистеин-аспарагиновых протеаз (каспаз), направленных на жизненно важные клеточные функции, такие как репликация ДНК или трансляция белков, и может быть вызван либо внешними сигналами через активацию рецепторов смерти на поверхности клетки (экстернальный путь), либо внутренними сигналами, такими как повреждение ДНК или вирусная инфекция (интернальный путь).
Митохондрии имеют решающее значение для внутреннего пути апоптоза. Они содержат про- и антиапоптотические члены семейства Bcl-2, а также белки, регулирующие поток биоэнергетических метаболитов, и компоненты проницаемости транзиторных пор (mPTP), которые в целом модулируют пермеабилизацию ОММ. При нарушении ОММ цитохром c и белки Smac/DIABLO, которые обычно находятся в межмембранном пространстве митохондрий, высвобождаются и запускают формирование цитозольной апоптосомы, состоящей из Apaf-1, прокаспазы-9 и цитохрома c, в конечном итоге активируя каспазы и приводя к апоптозу.
Раковые клетки избегают апоптоза путем накопления мутаций или снижения экспрессии проапоптотических факторов, таких как p53, датчик повреждения ДНК, или проапоптотический фактор BAX (Bcl-2-ассоциированный белок X). Аналогично, устойчивость к гибели клеток в раковых клетках часто достигается за счет увеличения экспрессии антиапоптотических факторов (Bcl-2, Bcl-xL) или сигналов выживания, таких как инсулиноподобные факторы роста (Hanahan and Weinberg, 2011).
Воспаление, способствующее развитию опухоли, представляет собой парадоксальный эффект: воспалительные реакции часто усиливают канцерогенез и прогрессирование заболевания, например, путем стимулирования пролиферативного и регенеративного ответа или высвобождения повреждающих ДНК агентов, таких как реактивные формы кислорода (ROS), которые способствуют мутациям и тем самым эволюции раковых клеток. ROS образуются в результате различных процессов во время воспаления. Во-первых, специальные ROS-продуцирующие ферменты, такие как члены семейства NADPH-оксидаз, генерируют ROS либо в качестве сигнальной молекулы, либо в качестве защитной реакции на патогенные микроорганизмы. Однако биоэнергетические функции митохондрий во время OxPhos также производят ROS. Утечка электронов на комплексах I и III ЭТЦ может образовывать супероксид путем частичного восстановления кислорода. Супероксиддисмутазы (SOD) 1 и 2 затем перерабатывают супероксид до перекиси водорода, которая в конечном итоге может быть детоксицирована глутатионпероксидазой. Важно отметить, что производство этих митохондриальных ROS может стимулироваться микробными антигенами, такими как липополисахарид (LPS) грамотрицательных бактерий и другие лиганды Toll-подобных рецепторов (TLR), которые функционируют в иммунной сигнализации для запуска воспалительного ответа (West et al., 2011).
Интересно, что различные типы иммунных клеток также демонстрируют сходные черты метаболического перепрограммирования, описанные выше для раковых клеток. Например, Т-клетки требуют перехода на аэробный гликолиз, подобно "эффекту Варбурга", для поддержания их активации и дифференцировки (Palmer et al., 2015). В дендритных клетках и макрофагах LPS запускает сигналы TLR4 и тем самым вызывает митохондриальное метаболическое перепрограммирование, которое характеризуется усилением гликолиза, накоплением сукцината и синтезом жирных кислот из цитрата. Усиленный гликолиз необходим для выработки достаточного количества АТФ, поскольку во время иммунного ответа образуется оксид азота, который ингибирует митохондриальный OxPhos. Таким образом, биоэнергетика митохондрий не только необходима для нормального клеточного гомеостаза, но и играет центральную роль как в иммунной активации, так и в канцерогенезе.
Все животные, включая человека, живут в тесной ассоциации с разнообразными микроорганизмами, называемыми микробиотой, состоящей из бактерий, архей, грибов, вирусов, а также эукариот. Микроорганизмы покрывают практически все поверхности тела, но больше всего их обитает в желудочно-кишечном тракте. В этой микробиоте кишечника преобладают анаэробные бактерии 500-1000 различных видов, но лишь нескольких фил. В последнее десятилетие стало очевидным, что микробиота вносит вклад во многие, если не во все аспекты физиологии хозяина. Так, резидентные микроорганизмы формируют барьер против патогенной колонизации, участвуют в правильном развитии и воспитании иммунной системы, влияют на наше поведение, а также обеспечивают организм необходимыми витаминами, продуктами брожения и калориями благодаря своим метаболическим способностям.
Микробные метаболиты программируют функции митохондрий с последствиями для заболеваний
Микробиота взаимодействует с митохондриями различными способами, в том числе через продукты ферментации и сигнальные молекулы, которые непосредственно влияют на функции митохондрий. Пищевые волокна, такие как крахмал, не могут быть метаболизированы ферментами хозяина, поэтому эти пищевые компоненты могут попасть в толстую кишку, где они становятся доступными для микробиоты толстой кишки.
Представители микробиоты способны ферментировать пищевые волокна, извлекая таким образом дополнительные калории из пищи и получая, в частности, короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) ацетат, бутират и пропионат. Эти КЦЖК обычно содержатся в концентрации до 150 мМ в соотношении 3:1:1 соответственно. Среди этих КЦЖК бутират представляется особенно важным, поскольку он служит основным источником энергии для эпителиальных клеток кишечника. Бутират не может быть синтезирован хозяином, а лишь в результате метаболической деятельности микробиоты. В дополнение к своему метаболическому потенциалу, питающему митохондриальную биоэнергетику, бутират также:
(i) задействует рецепторы, связанные с белками G, GPR41 (FFAR3), GPR43 (FFAR2) и GPR109a (HCAR2) и
(ii) действует на деацетилазы гистонов (HDACs), которые функционируют как эпигенетические регуляторы, для модуляции внутриклеточных сигнальных путей и ответов.
Уже много лет известно, что бутират обладает плейотропными противовоспалительными свойствами, однако точные молекулярные механизмы оставались невыясненными. Недавно было показано, что в Т-клетках бутират противодействует митохондриальным изменениям, вызванным стимуляцией рецепторов Т-клеток и усиливает митохондриально-зависимый апоптоз активированных Т-клеток тем самым снижая провоспалительный иммунный ответ.
Другое недавнее исследование показало, что в эпителиальных клетках кишечника бутират задействует HDAC8 для снижения экспрессии гексокиназы 2, начального фермента гликолиза. Кроме того, бутират сильно влияет на митохондриальное дыхание и гибель клеток при воспалительном процессе. Таким образом, этот микробный метаболит изменяет предрасположенность к колиту путем метаболического перепрограммирования, т.е. модуляции гексокиназы и митохондриальной функции.
Бутират потерпел неудачу в качестве терапевтического средства для лечения воспаления кишечника, несмотря на обнадеживающие клинические ответы, из-за технических проблем, связанных с его вкусовыми свойствами и побочными эффектами (Scheppach et al., 1992; Di Sabatino et al., 2005, 2007). Использование более специфических ингибиторов, направленных непосредственно на гексокиназу, или вмешательства, ориентированные на микробиоту, т.е. про-/пребиотики или пищевые добавки, могут оказаться более перспективными подходами к лечению хронического воспаления кишечника.
Как было сказано выше, бутират обладает различными полезными эффектами, облегчая воспалительные состояния кишечника за счет модуляции функции митохондрий. Однако в контексте рака бутират, похоже, играет противоположную роль. Повышенный уровень бутират-продуцирующих бактерий был выявлен у пациентов с колоректальным раком, а бутират, выделяемый этими бактериями, способствует опухолеобразованию (Okumura et al., 2021). С другой стороны, эксперименты in vitro с использованием органоидов человека, полученных из колоректального рака (Park et al., 2020; Pearce et al., 2020), или клеточных линий рака толстой кишки выявили противоопухолевый эффект лечения бутиратом путем подавления пролиферации, индуцирования апоптоза и стресса эндоплазматического ретикулума (Kaiko et al., 2016; Zhang et al., 2016).
Бутират также может метаболизироваться до β-гидроксибутирата через промежуточный ацетоацетат. Недавнее исследование элегантно продемонстрировало, что β-гидроксибутират снижает пролиферацию клеток крипт толстой кишки и подавляет рост опухолей кишечника через рекрутирование GPR109A и транскрипционного регулятора homeodomain-only protein X (HOPX) (Dmitrieva-Posocco et al., 2022). Кроме того, высокий уровень β-гидроксибутирата снижает образование нуклеотид-связывающего домена и лейцин-богатых повторов пирина 3 (NLPR3) инфламмасомы и антагонизирует провоспалительную цитокиновую дисфункцию митохондрий (Deng et al., 2021).
Плейотропное влияние бутирата на функцию митохондрий и патогенез кишечного воспаления и рака распространяется и на другие метаболиты, которые хотя бы частично регулируются микробиотой. В отличие от бутирата, ацетат усугубляет колит, стимулирует экспрессию гексокиназы и тем самым потенциально влияет на гликолиз и митохондриальное дыхание. На сегодняшний день нет единого мнения относительно влияния ацетата на рак. В органоидах кишечника мыши лечение ацетатом повысило уровень Lgr5-положительных стволовых клеток и восстановило HNF4 (ядерный фактор гепатоцитов 4) αγ-дефицитных мышей. HNF4 необходим для обновления стволовых клеток кишечника и регулирует FAO (Chen et al., 2020). Однако в клеточных линиях рака толстой кишки ацетат снижал пролиферацию, воздействуя на митохондриальный метаболизм и снижая гликолиз (Sahuri-Arisoylu et al., 2021).
Пропионат может способствовать митохондриальной активности и метаболическому перепрограммированию, что необходимо для индуцированной пропионатом экспрессии связанной с полипептидом MHC класса I последовательности A/B (MICA/B) (McCarthy et al., 2018; Høgh et al., 2020). Распознавание MICA необходимо естественным клеткам-киллерам для обнаружения аномальных клеток, которые могут трансформироваться в раковые клетки. Кроме того, в Т-клетках пропионат способствует толерогенному и противовоспалительному фенотипу путем нормализации функции митохондрий за счет увеличения дыхания, а также стимулирует дифференцировку в регуляторные Т-клетки, подавляя при этом дифференцировку Th1 и Th17 клеток (Duscha et al., 2020).
Жирные кислоты с разветвленной цепью (BCFAs), такие как изобутират, 2-метилбутират и изовалерат, образуются при расщеплении белка в условиях снижения поступления клетчатки. BCFA повышают уровень ацилкарнитина, что указывает на аберрантный митохондриальный FAO (Choi et al., 2021) и способствуют биогенезу митохондрий путем активации центральных транскрипционных регуляторов пероксисомного пролифератор-активируемого рецептора γ (PPARγ) и коактиватора PPARγ 1α (PGC-1α) (Ye et al., 2020). Антибиотикотерапия приводит к снижению уровня всех ферментов FAO, а также к изменениям в составе микробиоты и пуле метаболитов, особенно в отношении жирных кислот и желчных кислот (Zarrinpar et al., 2018).
Микробиота также играет важную роль в метаболизме желчных кислот (ЖК), а ЖК являются центральными регуляторами функции митохондрий и физиологии кишечника. Нарушение циркуляции и метаболизма ЖК были связаны с патогенезом различных метаболических заболеваний, рака толстой кишки и воспаления кишечника. Первичные ЖК образуются в печени, накапливаются в желчном пузыре и выделяются в кишечный тракт, где они деконъюгируются и ферментируются микробиотой кишечника во вторичные ЖК.
ЖК в основном участвуют во всасывании питательных веществ, но также служат мощными гормоноподобными сигнальными молекулами. Вторичные ЖК связываются с ядерным рецептором и транскрипционным регулятором рецептора фарнезоида Х (FXR) и рецептором желчных кислот 1 (GPBAR1, также известным как TGR5) и таким образом модулируют углеводный и липидный метаболизм, увеличивая FAO и OxPhos (Nie et al., 2015).
В эти метаболические адаптации вовлечены различные молекулярные регуляторы. Эпигенетический регулятор Sirtuin 1 (SIRT1), гормон голодание-индуцированный жировой фактор (FIAF) и транскрипционные регуляторы Sterol regulatory element-binding protein 1c (SREBP-1c) и carbohydrate response element binding protein (ChREBP), по-видимому, играют центральную роль в координации влияния ЖК на углеводный обмен (Kuipers et al., 2014; Joyce and Gahan, 2016), тогда как PPAR имеет решающее значение для координации воздействия ЖК на метаболизм жирных кислот (Joyce and Gahan, 2016; Clark and Mach, 2017).
Помимо того, что вторичные ЖК служат в качестве сигнальных молекул, они также модулируют биогенез митохондрий, а также непосредственно изменяют их функцию. Например, дезоксихолевая кислота может изменять прочность и нарушать структуру митохондриальной мембраны. Более того, гидрофобные ЖК вызывают апоптоз путем образования mPTP, что приводит к высвобождению составляющих митохондрий, разрушению OxPhos и усиленной генерации ROS. Этот окислительный стресс способствует развитию заболеваний, например, хронического воспаления, а эпидемиологические исследования позволили предположить, что вторичные ЖК играют роль в патогенезе колоректального рака (Bayerdörffer et al., 1993; Payne et al., 2008; Nguyen et al., 2018).
Наконец, микробиота также метаболизирует белки и аминокислоты и тем самым влияет на кишечное воспаление и канцерогенез, модулируя функцию митохондрий. В этом контексте особый интерес представляют две аминокислоты: цистеин и триптофан.
Цистеин является незаменимой протеиногенной аминокислотой и оказывает плейотропное воздействие на функцию митохондрий. Цистеин является компонентом антиоксиданта глутатиона, который обезвреживает митохондриальные ROS, а также метаболизируется в сероводород (H2S) как эпителиальными клетками кишечника, так и в гораздо большей степени микробиотой. Это микробное производство H2S имеет важное значение для здоровья кишечника, поскольку при низких концентрациях (от наномолярных до низких микромолярных) H2S стимулирует барьерные функции слизистой оболочки и защитный иммунитет, тогда как при высоких концентрациях (от высоких микромолярных до миллимолярных) он способствует кишечному воспалению.
H2S поступает в митохондриальную цепь переноса электронов и опосредует персульфирование АТФазы и гликолитических ферментов, тем самым стимулируя клеточную биоэнергетику (Bonifácio et al., 2021). Избыточное производство H2S микробиотой, например, Fusobacterium, ассоциируется с воспалением кишечника и раком (Blachier et al., 2019). В отличие от этого, дефицит цистеина также приводит к дисфункции митохондрий и, в конечном итоге, к митохондрий-зависимой гибели клеток, чему можно противостоять путем делеции или ингибирования фумаратгидратазы, опухолевого супрессора и компонента цикла ТСА (Gao et al., 2019). Таким образом, дисрегуляция метаболизма цистеина нарушает функцию митохондрий, что приводит к кишечным патологиям.
В отличие от цистеина, триптофан является незаменимой аминокислотой и, следовательно, должен быть получен из внешних источников, например, из пищи или микробного производства. Триптофан привлек значительный интерес в последнее десятилетие, поскольку он стал ключевым регулятором воспалительной реакции и метаболического контроля. Поэтому мы сосредоточимся только на микробном вкладе и его влиянии на функцию митохондрий.
В отличие от человека, различные представители микробиоты, включая Escherichia coli, способны производить триптофан, который затем может быть доступен эукариотическому хозяину. Кроме того, микробиота выделяет и производит различные лиганды, вовлекающие рецептор ариловых углеводородов (AhR), центральный регулятор метаболизма триптофана и кишечного иммунитета, который может транслоцироваться также во внутреннее мембранное пространство митохондрий для связывания метаболических стимулов.
Метаболизм триптофана происходит по трем различным путям, определяемым характерными метаболическими промежуточными продуктами (кинуренин, серотонин и индол), которые частично происходят в митохондриях. Кроме того, некоторые микроорганизмы также обладают ферментативной активностью для метаболизма триптофана. Примечательно, что кинурениновый путь особенно ориентирован на митохондрии, поскольку он дает, среди прочих метаболитов, никотинамид аденин динуклеотид (NAD) и NAD фосфат (NADP), кофакторы для окислительно-восстановительных реакций. NAD функционирует в гликолизе, ТСА и OxPhos и, таким образом, определяет биоэнергетику митохондрий. NAD также способствует биогенезу митохондрий и производству ROS через вовлечение SIRT3 . Такое метаболическое перепрограммирование необходимо для дифференцировки и активации Т-клеток и регулирования иммунных ответов (Angajala et al., 2018). Подобно иммунным ответам, метаболиты триптофана модулируют функции митохондрий и оказывают антипролиферативную активность в различных раковых клетках, что указывает на терапевтический потенциал метаболизма триптофана при раке (Walczak et al., 2020).
Терапевтические стратегии, направленные на взаимодействие микробиоты и митохондрий
Кишечная микробиота и ее метаболиты опосредуют различные метаболические, иммуномодулирующие и противоопухолевые эффекты, которые включают настройку функции митохондрий. Изменения в составе или функции микробиоты могут привести к нарушению гомеостаза, называемому дисбиозом, и связаны с различными патологиями, включая метаболические заболевания, хроническое воспаление и рак. Поэтому состав кишечной микробиоты и ее метаболитный профиль могут служить прогностическими биомаркерами заболевания.
В отличие от человека-хозяина, состав и функции микробиоты очень гибкие и могут модулироваться, например, антибиотиками или питанием, что делает ее привлекательной мишенью для терапии и профилактики заболеваний. Например, селективная антибиотикотерапия ванкомицином, удаляющая грамположительные бактерии, которые содержат доминирующие бактерии, преобразующие первичные во вторичные ЖК, была необходима, чтобы вызвать накопление натуральных Т-киллеров и сократить рост опухоли (Ma et al., 2018).
В качестве альтернативы, добавление пробиотиков с живыми бактериями, обладающими специфическими метаболическими особенностями, например, производством бутирата, может быть использовано для повышения местного уровня бутирата и тем самым восстановления полезной митохондриальной биоэнергетики и, в конечном счете, облегчения хронического воспаления (Hinrichsen et al., 2021).
Конечно, микробные метаболиты можно использовать и непосредственно в терапевтических целях. Клинические исследования с использованием перорального или ректального приема бутирата у пациентов с воспалением кишечника показали многообещающий противовоспалительный эффект (Scheppach et al., 1992; Di Sabatino et al., 2005, 2007) и противоопухолевую терапевтическую эффективность у пациентов с раком (He et al., 2021).
Одним из ограничений в терапевтическом использовании микробных метаболитов является то, что они часто обладают плейотропным действием. Таким образом, предпочтительными должны быть более специфические вмешательства. За последние годы было выявлено множество молекулярных путей в коммуникации между микробиотой и митохондриями, что позволит разработать высокоспецифичные вмешательства. Например, добавка бутирата также вызывала желудочно-кишечные осложнения, включая тяжелую диарею. После идентификации HK2, митохондриального дыхания и регуляции клеточной смерти как молекулярных и субклеточных рамок, опосредующих некоторые полезные эффекты бутирата, клинические испытания со специфическими ингибиторами HK2 могут позволить улучшить терапевтический ответ и вызвать меньше осложнений.
В целом, КЦЖК, а также другие микробные метаболиты влияют на функции митохондрий и, таким образом, на клеточный гомеостаз с широким спектром последствий для метаболизма, дифференциации, сигнализации, регуляции клеточной смерти и, в конечном итоге, восприимчивости к заболеваниям и патогенеза. В свою очередь, изменения в функции митохондрий могут также изменять микробиоту и, следовательно, развитие заболевания (Schilf et al., 2021), что указывает на двунаправленную связь между микробиотой и митохондриями.
Митохондрии выполняют важнейшие биоэнергетические функции, которые не только координируют клеточный гомеостаз, но и позволяют регулировать активацию иммунных клеток. Микробиота стала центральным модулятором функции митохондрий, что отражается на метаболизме хозяина, иммунных реакциях, гибели и пролиферации клеток. Дисрегуляция этих взаимодействий между микробиотой и митохондриями связана с воспалением кишечника и раком. Однако пластичность микробиоты наряду с идентификацией молекулярных путей в коммуникации между микробиотой и митохондриями сегодня позволяет разрабатывать вмешательства, ориентированные на микробиоту, которые модулируют критические функции митохондрий и, таким образом, предрасположенность к заболеваниям и их лечение. Для раскрытия терапевтического потенциала взаимодействия микробиоты и митохондрий необходимы доклинические и клинические исследования.
