Новый класс антибиотиков, направленных на липополисахаридный транспортер (аннотация)Новый класс антибиотиков, направленных на липополисахаридный транспортер
Эффективное лечение бактериальных инфекций - основа современного здравоохранения, позволяющая применять такие медицинские технологии, как трансплантация, химиотерапия рака и хирургия.
Рост числа антибиотикорезистентных бактерий представляет собой тихую пандемию, которая подрывает безопасность этих основных медицинских вмешательств и является растущей причиной смертности во всем мире. Резистентность к антибиотикам в непропорционально большой степени накапливается среди конкретных грамотрицательных патогенов. Для более эффективной координации глобальных усилий ВОЗ и Центры по контролю заболеваний США (CDC) классифицировали патогены, устойчивые к антимикробным препаратам, для борьбы с которыми срочно требуются новые антибиотики и которые представляют наибольшую угрозу для здоровья человека. Антибиотикорезистентные A. baumannii были отнесены к приоритету №1: критическим патогенам (ВОЗ) и чрезвычайной угрозе (CDC).
A. baumannii - наиболее часто встречающийся представитель комплекса A. baumannii-calcoaceticus (ABC) - условно-патогенных бактерий, вызывающих инвазивные инфекции у госпитализированных пациентов и пациентов с критическими заболеваниями, чаще всего нозокомиальную пневмонию и инфекции кровотока. Быстрое накопление механизмов резистентности к множеству классов антибиотиков и глобальное распространение карбапенем-резистентных Acinetobacter baumannii (CRAB) привело к тому, что этот предпочтительный класс антибиотиков устарел.
Все чаще фиксируется появление A. baumannii с панрезистентностью. Недавно одобренные конъюгированные с сидерофором β-лактамы цефидерокол и ингибитор β-лактамаз дурлобактам в комбинации с сульбактамом предлагают новые варианты лечения инфекций, вызванных АВС. Однако старые или перепрофилированные препараты (например, класс полимиксинов) с неблагоприятным профилем безопасности и эффективности продолжают определять стандарты лечения. Смертность при инвазивных CRAB-инфекциях составляет от 40 до 60%, что отчасти объясняется отсутствием эффективных методов лечения. В отсутствие каких-либо жизнеспособных вариантов антибиотикотерапии пациентов также лечили экспериментальными коктейлями бактериофагов.
В данном исследовании мы сообщаем о выявлении и оптимизации структурно нового класса антибиотиков - связанных макроциклических пептидов (MCP). Механизм действия этого класса молекул заключается в блокировании транспорта бактериального липополисахарида от внутренней мембраны к месту назначения на внешней мембране посредством ингибирования комплекса LptB2FGC.
Клинический кандидат, относящийся к классу MCP, зозурабальпин (RG6006), эффективно воздействует на современные изоляты CRAB с высокой лекарственной резистентностью как in vitro, так и в мышиных моделях инфекции, преодолевая существующие механизмы резистентности к антибиотикам. Этот химический класс представляет собой перспективную парадигму лечения пациентов с инвазивными инфекциями, вызванными CRAB, для которых существующие варианты лечения неадекватны, и дополнительно идентифицирует LptB2FGC как перспективную мишень для разработки антимикробных препаратов.
