Иммунная система представляет собой сложную сеть клеток, тканей и органов, защищающих организм от патогенов и чужеродных веществ.
Распределение иммунных клеток в организме является важнейшим фактором, определяющим иммунную функцию и общее состояние здоровья. Различные клетки выполняют разные функции и должны присутствовать в необходимом количестве для эффективного ответа. Однако целостная характеристика распределения затруднена из-за гетерогенности популяций иммунных клеток и сложной организации иммунных тканей и органов.
Несмотря на обилие исследований, изучающих иммунную систему человека с разных сторон, существует потребность во всеобъемлющем учете распределения и массы различных типов иммунных клеток. Предыдущие исследования либо фокусировались на определенных тканях или типах клеток, либо включали иммунные клетки в общий подсчет без детального описания. Предыдущие количественные исследования опирались на различные методы, такие как проточная цитометрия и гистология. Однако эти исследования часто были посвящены конкретным тканям или органам и использовали различные методы и критерии количественной оценки иммунных клеток, что затрудняло сравнение результатов разных исследований. Кроме того, часто анализ проводился на грызунах, что ограничивает его применимость к человеку.
В данном исследовании мы оценили общее количество, массу и распределение иммунных клеток в организме человека. Эти оценки могут послужить основой для ответа на некоторые основные количественные вопросы, касающиеся иммунной системы, которые до сих пор оставались без ответа. Например, какой самый большой иммунологический орган в организме человека? Принято считать, что в желудочно-кишечном тракте сосредоточена большая часть иммунных клеток или, по крайней мере, лимфоцитов. Наш анализ показывает, что наиболее значимыми иммунологическими органами являются костный мозг, лимфатические узлы и селезенка. В желудочно-кишечном тракте содержится около 3% клеток иммунной системы и около 5% лимфоцитов; таким образом, большая часть лимфоцитов не обитает в кишечнике, как предполагалось ранее. Однако в кишечнике сосредоточено ≈70% плазматических антителопродуцирующих клеток организма, и, таким образом, он является самым крупным отделом организма в отношении гуморальной системы. Аналогичная ситуация существует и для NK-клеток, причем доминирующей является популяция в печени.
Предыдущие расчетные исследования либо фокусировались на определенных тканях или типах иммунных клеток, либо рассматривали иммунные клетки в рамках более широкого анализа, но некоторые детали отсутствовали. При сравнении полученных нами результатов с предыдущими исследованиями очевидно, что Bianconi et al. упустили значительную часть иммунных клеток, изучая только лимфоциты в крови и не различая клетки в костном мозге. Sender et al. представили оценку общего количества иммунных клеток, аналогичную приведенной в настоящем анализе.
В действительности распределение более вариабельно, при этом большая доля миелоидных клеток приводит к большей общей массе. Исследование Trepel было посвящено лимфоцитам и их распределению в организме человека, опираясь на данные, полученные на грызунах, и экстраполируя их на человека. По оценкам авторов, в организме человека насчитывается почти 5 × 1011 клеток, из которых две трети находятся в лимфатической системе, 10% - в костном мозге и 2% - в крови. Проведенный нами анализ показал, что плотность клеток человека в большинстве тканей сопоставима с плотностью клеток грызунов.
Наша общая оценка 7,6 × 1011 лимфоцитов аналогична экстраполяции Trepel, но с большей популяцией лимфоцитов в лимфатической системе, так как данные мультиплексного анализа показали более высокую плотность, чем у грызунов. В своем исследовании Storek et al. использовали инфузию аллотрансплантата стволовых клеток для количественного определения циркулирующих лимфоцитов с помощью клеточной кинетики у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, что позволило получить оценку примерно в 1012 клеток. Учитывая погрешность метода и ориентацию исключительно на пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, это соответствует нашим данным.
Распределение иммунных клеток по количеству и массе представляет собой интригующее сопоставление. Около 75% иммунных клеток составляют лимфоциты и нейтрофилы, которые являются одними из самых маленьких клеток в организме и весят всего несколько сотен пикограммов. Таким образом, их клеточная масса составляет лишь около 30% от общей массы иммунных клеток. С другой стороны, макрофаги, дендритные клетки и тучные клетки, которые в 3-10 раз крупнее, составляют менее 20% иммунных клеток, но на их долю приходится более 60% всей массы иммунных клеток.
Анализ по массе также подчеркивает, что печень является уникальным внутренним органом с точки зрения иммунной системы. По нашим оценкам, ≈6% массы печени, составляющей 1,8 кг (для референтного человека), занимают клетки иммунной системы. Это согласуется с представлением о том, что помимо метаболических и детоксикационных функций печень выполняет роль иммунного барьера, противостоящего постоянному воздействию чужеродных антигенов, в первую очередь поступающих из кишечника.
Обращаясь к влиянию возраста, мы можем в первую очередь рассмотреть популяции иммунных клеток в костном мозге и лимфатической системе, так как, согласно нашим результатам, они составляют почти 80% иммунных клеток. Если после рождения весь костный мозг активен, то в детстве его доля снижается. Несмотря на существенные изменения в распределении активного костного мозга в период созревания, процент общей массы тела, представленный активным костным мозгом, остается относительно стабильным на протяжении нескольких десятилетий. Клеточное распределение в костном мозге претерпевает отчетливые изменения в течение первого года жизни и с этого момента и далее до зрелого возраста остается относительно постоянным. Старение приводит к снижению численности и состава клеток костного мозга до 40%, что потенциально может привести к снижению общей популяции иммунных клеток и изменению их распределения почти на 20%.
Иммунная популяция лимфатической системы располагается преимущественно в селезенке и лимфатических узлах, меньшая часть - в тимусе. У детей и взрослых масса селезенки пропорционально зависит от массы тела. Однако среди взрослого населения разных стран существуют значительные различия. К сожалению, данные об изменении общей массы лимфатических узлов отсутствуют. Тимус растет до полового созревания, а затем подвергается частичной инволюции, что приводит к возрастному снижению массы, а также плотности лимфоцитов. Учитывая относительно небольшой размер тимуса (менее 10% лимфатической системы взрослого человека), его влияние на общую популяцию лимфоцитов при старении незначительно.
Старение также влияет на популяцию иммунных клеток в других системах. Исследования на животных демонстрируют возраст-зависимое увеличение популяции макрофагов в печени и жировой ткани в несколько раз, аналогичное увеличение наблюдается и в жировой ткани человека. Возрастные тенденции в отношении лимфоцитов, наблюдаемые главным образом в крови, включают уменьшение количества наивных клеток и увеличение количества терминально дифференцированных клеток, что способствует снижению эффективности вакцин. Однако общее количество циркулирующих лимфоцитов изменяется незначительно.
В недавнем обзоре обобщены данные исследований иммунных клеток у мышей и людей, выявлены общие тенденции: с возрастом большинство популяций циркулирующих иммунных клеток снижается, за исключением моноцитов, число которых увеличивается. Эти общие тенденции согласуются с данными лонгитюдного исследования состава иммунных клеток, демонстрирующего специфические возрастные изменения состава как значимый показатель иммунного возраста, предсказывающий смертность от всех причин.
Характеристика распределения иммунных клеток в различных тканях позволяет выявить как общие тенденции в организации тканей, так и тканеспецифические различия. Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о сложной природе иммунной системы и могут привести к выявлению принципов, определяющих ее организацию.
