Достижения в области исследования микробиома человека показали его важность для психического здоровья и заболеваний.
За последнее десятилетие расширилось понимание того, как именно микробиом способствует развитию депрессии. Сообщалось о связи между кишечными бактериями и клиническими симптомами депрессии, включая тревогу, качество сна, тяжесть заболевания и ангедонию, однако эти исследования не выявили ключевых биологических механизмов, лежащих в основе этих явлений. Необходимо более глубокое биологическое понимание того, как микробиомно-хозяинное взаимодействие способствует развитию депрессии. Биологическая сигнатура оси «кишечник-мозг» может стать биомаркером для выделения подгрупп пациентов. Такие знания станут основой для краткосрочных и долгосрочных клинических испытаний проверки биомаркеров, продемонстрируют прогностическую ценность биомаркеров для ответа на лечение, а также дадут рекомендации по разработке доступных и эффективных подходов, которые опираются на биологическое понимание на уровне отдельного человека.
Омические подходы - это высокопроизводительные инструменты для измерения биологических молекул, которые генерируют большие, всеобъемлющие массивы данных для лучшего понимания молекулярных механизмов здоровья и заболеваний. Хотя использование «омических» анализов систем организма является общепринятым подходом к обнаружению биомаркеров, интеграция омических анализов микробиома обеспечивает более богатый и целостный подход, который может более точно отражать биологию человека.
Омические подходы включают генетику, эпигенетику, транскриптомику, протеомику, метаболомику, а с включением в анализ визуализации и электроэнцефалограммы - коннектомику. Хотя рассмотрение каждого из этих подходов в отдельности может продвинуть наше понимание того, как молекулярная и функциональная информация лежит в основе конкретного признака или заболевания, мультиомическое профилирование использует более чем одну область омики в интегрированной манере для создания более полного представления о ключевых биологических процессах.
Все поверхности нашего тела покрыты микробами, среди которых бактерии, простейшие, вирусы, грибки и паразиты. Микробиомные омические анализы бактериома, археома, вирома, микобиома и паризитома с использованием ампликонного секвенирования, метагеномики, метатранскриптомики, метапротеомики и метаболомики могут дать представление о разнообразии, составе, структуре сообществ и их функциональных показателях. До настоящего времени исследования депрессии были сосредоточены на бактериоме, преимущественно на бактериоме кишечника, и лишь в небольшом количестве исследований рассматривался бактериом полости рта. Инновационные исследования микробиома человека при депрессии, включающие другие микробные ниши, способны углубить наше понимание этих экосистем и выявить новые сигнальные пути микроб-хозяин, влияющие на депрессию.
За последнее десятилетие депрессия превратилась из третьей ведущей причины в ведущую причину инвалидизации во всем мире, от которой во всем мире страдают более 350 миллионов человек. Поиск биомаркеров депрессии отстает от других хронических заболеваний из-за опоры на субъективные симптомы в клинической диагностике, отсутствия признания вклада периферических биологических факторов в психическое здоровье и недостатка знаний о том, как различия в этих периферических факторах способствуют клинической гетерогенности депрессии.
Текущее состояние настроения человека, его биология, подверженность ранним и проксимальным стрессорам, а также образ жизни представлены в его микробиоме. Поэтому очевидным преимуществом интеграции микробиома в омические исследования для создания клинически значимых биопризнаков является то, что сам по себе он обеспечивает целостный комбинированный показатель, который определяется факторами хозяина, окружающей среды, образа жизни и истории жизни. В сочетании с массивами омических данных на основе хозяина существует большой потенциал для выявления надежных биопризнаков, которые можно использовать для:
(1) стратификации людей на биологически определенные подгруппы,
(2) прогнозирования реакции на лечение,
(3) выявления новых молекулярных мишеней для разработки лекарств и
(4) более эффективного подбора микробиомно-целевых подходов к лечению, таких как диета, физические упражнения и психобиотики, для пациентов с депрессией.
Интеграция множества массивов данных может привести к созданию мультиомических биосигнатур, которые могут объяснить биологические различия, способствующие клинической гетерогенности депрессии. Например, анализ интеграции данных для обнаружения биомаркеров с использованием латентных компонентов (DIABLO) реализует модифицированный алгоритм для построения мультиомических сигнатур на основе корреляций внутри и между базами данных. DIABLO может применяться к большим массивам данных из различных областей.
Чтобы продемонстрировать полезность DIABLO в контексте оси «кишечник-мозг», мы описали два недавних исследования, в которых использовался этот метод. В первом исследовании интеграция показателей нейрофизиологического развития и созревания с клиническими характеристиками, иммунным фенотипом (клетки и цитокины) и набором данных микробиома с помощью DIABLO выявила микробиота-иммунную биосигнатуру мозга, которая предсказывала травму мозга у недоношенных младенцев. Примечательно, что это исследование показало несколько различий между недоношенными детьми с повреждением мозга и без него в каждой из изученных областей; однако использование DIABLO позволило получить представление о микробиота-иммунных взаимодействиях, которые могут влиять на развитие мозга у этой когорты.
В недавнем исследовании случай-контроль с помощью DIABLO изучалась микробиота-метаболиты-иммунитет ось в когорте, включавшей людей с большим депрессивным расстройством (БДР) и здоровых людей. Были выявлены изменения в таксонах микроорганизмов кишечника, метаболитах плазмы и подмножествах иммунных клеток, некоторые из которых были связаны с тяжестью депрессии. Была создана мультиомическая сигнатура, отличающая людей с БДР от здоровых людей. Хотя размер выборки в этом исследовании был небольшим, использование DIABLO позволило понять сигнальные каскады микробиота-метаболиты-иммунитет, которые могут способствовать развитию депрессии.
На данный момент мультиомические подходы, объединяющие массивы данных микробиома и хозяина, вполне доступны для использования в исследованиях депрессии. Со стороны микробиома можно рассмотреть несколько массивов данных для интеграции:
(1) 16S рРНК и метагеномное секвенирование обеспечивают разнообразие, состав, дифференциальное обилие и структуру сообществ;
(2) глубокое метагеномное секвенирование обеспечивает состав бактериального сообщества и функциональные данные, а также открывает двери для изучения вирома и микобиома;
(3) метаболомика предоставляет данные о метаболитах и связанных с ними метаболических путях; и
(4) метатранскриптомика предоставляет данные об экспрессии РНК.
Клинические рекомендации, основанные на фактических данных, представляют собой основу для лечения лиц с БДР, при котором клинические решения основываются на качестве жизни, факторах риска, клинических симптомах, тяжести симптомов, количестве прошлых эпизодов и предыдущем ответе на лечение. Несмотря на количество доступных методов лечения, значительная часть лиц не получает адекватного лечения и не достигает ремиссии, часто не отвечая на несколько терапевтических вмешательств. Непонимание биологических механизмов, лежащих в основе клинической гетерогенности и ответа на лечение, ограничивает способность клиницистов подбирать лицам доступные методы лечения.
Кроме того, некоторые возникающие биологические механизмы, по-видимому, не являются специфичными для какого-либо одного диагностического объекта, а являются общими для множества диагнозов, что ставит под сомнение специфичность таких диагностических конструкций. Поэтому срочно необходимы биомаркеры и специфические фенотипы для стратификации пациентов на более однородные подгруппы. Такая стратификация позволит более точно и потенциально более эффективно реагировать на лечение, основываясь на биологических особенностях пациентов.
В краткосрочной перспективе необходимо выявить и валидировать мультиомические биомаркеры мозга и периферии, которые являются прокси биологических подгрупп, связанных с клиническим фенотипом или результатами лечения. В долгосрочной перспективе для эффективного использования в клинике необходимо упростить сложную систему мультиомических анализов. Доказательство концепции такого подхода было недавно продемонстрировано в иммунотерапии рака, где прогностический биомаркер на основе метагеномики был преобразован в быстрый количественный ПЦР-тест.
Для того чтобы продвинуться в открытии биомаркеров депрессии, потребуется инновационный дизайн исследований в клинической психиатрии, позволяющий получать высококачественные мультиомические базы данных. После выявления мультиомических биомаркеров их применение в клинической практике будет непростой задачей, поскольку необходимо выбрать ключевые характеристики, которые можно было бы проверить в клинике и которые были бы точными и надежными на уровне отдельного пациента. Это потребует инноваций и сотрудничества ученых, производственных партнеров и других заинтересованных сторон, а также усилий по распространению и обучению для достижения максимального клинического эффекта.
