Ось "кишечник-мозг" при шизофрении: влияние микробиома кишечника и продукции КЦЖК (аннотация)Ось "кишечник-мозг" при шизофрении: влияние микробиома кишечника и продукции КЦЖК
Шизофрения - тяжелое психическое заболевание, характеризующееся сочетанием галлюцинаций, бреда, глубокой хаотичностью когнитивных процессов и поведения.
Шизофрения является многофакторным заболеванием, в ее этиологии участвуют как генетические факторы, так и неблагоприятный опыт, инфекции, взаимодействие между средовыми и генетическими влияниями. В 2019 году количество лиц с диагнозом "шизофрения" увеличилось на 65% по сравнению с показателями 1990 года. Примечательно, что существуют убедительные доказательства того, что 85% лиц с диагнозом шизофрении пережили детскую травму.
В последние несколько десятилетий взаимоотношения между кишечником, микробиотой и мозгом стали предметом пристального внимания. Обширные экспериментальные данные свидетельствуют о существенном влиянии микробиоты на функции как кишечника, так и мозга. Связь между кишечником и мозгом осуществляется в обоих направлениях, в основном через различные механизмы. Недавние исследования оси "кишечник - мозг" позволили понять возможное влияние микробиома кишечника на функционирование центральной нервной системы (ЦНС) и на такие психические заболевания, как шизофрения.
Микробиота кишечника, представляющая собой разнообразное сообщество микроорганизмов, обитающих в желудочно-кишечном тракте, играет важнейшую роль в физиологии и патологии человека, влияя на различные биологические функции, такие как созревание иммунной системы, синтез необходимых витаминов и защита от патогенных бактерий. В раннем возрасте микробная колонизация начинается еще до рождения, причем на состав микробиоты кишечника влияют способ родов и факторы окружающей среды. Нарушения микробиоты кишечника, вызванные изменениями в питании, приемом лекарственных препаратов, загрязнением окружающей среды и стрессом, могут привести к дисбалансу, оказывающему далеко идущее влияние на функции ЦНС и психическое здоровье.
Особого внимания в контексте шизофрении заслуживают короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), которые являются побочными продуктами метаболизма, вырабатываемыми микроорганизмами кишечника в процессе ферментации. Установлено, что КЖК преодолевают гематоэнцефалический барьер и могут влиять на деятельность ЦНС, в том числе модулировать активность микроглии и выработку цитокинов. Дисрегуляция таких нейротрансмиттеров, как глутамат, γ-аминомасляная кислота (ГАМК), дофамин и серотонин, продуцируемых микробами кишечника или их молекулами-предшественниками, также может способствовать развитию расстройств ЦНС, включая шизофрению.
В данном обзоре мы ставили перед собой задачу изучить и пролить свет на возможную взаимосвязь между шизофренией, микробиотой кишечника, осью "кишечник-мозг" и КЦЖК. Мы исследовали возможность связи КЦЖК, метаболитов, продуцируемых микробиотой кишечника, с шизофренией. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что КЦЖК могут преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и влиять на деятельность ЦНС, включая модуляцию активности микроглии и выработку цитокинов.
При сравнении метаболических процессов с участием глюкозы и липидов у КЦЖК-продуцирующих бактерий и микробиоты кишечника больных шизофренией и здоровых людей было выявлено, что КЦЖК-продуцирующие бактерии менее многочисленны, а микробиота кишечника демонстрирует аномальный метаболизм глюкозы и липидов. При сравнении пациентов с шизофренией и здоровых людей исследователи отметили более высокую численность анаэробных бактерий и бактерий, ассоциированных с полостью рта, в кишечнике пациентов по сравнению со здоровыми людьми.
Примечательно, что пересадка мышам бактерий Streptococcus vestibularis, обитающих в полости рта, привела к развитию у них поведения, подобного шизофрении. Из 27 исследованных цитокинов, включающих эотаксин, IL-1β, IL-4, IL-6, IL-8, MIP-1a и TNF-α, у больных шизофренией по сравнению со здоровыми людьми наблюдалось значительное повышение 7 цитокинов. И наоборот, в контрольной группе у больных шизофренией заметно снижалось содержание семи других цитокинов, таких как IFN-γ, IL-9, IL-1ra, IL-13, MCP-1, MIP-1b и RANTES.
Было отмечено, что у больных шизофренией наблюдается отрицательная корреляция между снижением уровня Faecalibacterium, Roseburia и Butyricicoccus, играющих роль в выработке бутирата, и вышеупомянутым повышением цитокинов, и положительная корреляция со снижением цитокинов, о которых говорилось ранее. Изменения микробиоты кишечника приводят к гипоактивности рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) и нейротрофического фактора мозга (BDNF)/глиально-клеточного нейротрофического фактора (GDNF), которые регулируют пластичность мозга, у больных шизофренией.
При изучении связи между микробиотой кишечника и шизофренией исследователи сравнивали образцы, полученные от больных шизофренией, с образцами, полученными от здоровых людей. Они отметили снижение разнообразия микробиоты кишечника у больных шизофренией, при этом 23 оперативные таксономические единицы (OTU) из 77 показали повышенное обилие в группе больных по сравнению с контрольной группой здоровых людей. Кроме того, когда мышам пересаживали фекалии лиц, страдающих шизофренией, у них изменялся уровень нейротрансмиттеров в гиппокампе, что приводило к снижению уровня глутамата и повышению уровня глутамина и ГАМК. Глутамат играет важнейшую роль в синаптической пластичности. Однако дисфункция глутаматной нейротрансмиссии, в частности нарушение сигнализации ионотропных глутаматных рецепторов (iGluRs), ассоциируется с шизофренией и другими неврологическими расстройствами.
Примечательно, что бутират также проявлял нейропротекторные свойства в животных моделях болезни Паркинсона, где он отменял снижение ацетилирования гистонов, связанное с этим заболеванием, а у пациентов с шизофренией наблюдалась дисрегуляция деацетилазы гистонов. Дальнейшие выводы были сделаны при сравнении состава кала стационарных больных шизофренией, при этом выделялись пациенты с агрессией (ScZ-Ag) и пациенты без агрессии (NScZ-Ag). В группе ScZ-Ag увеличилось количество Prevotella, а Bacteroides, Bifidobacterium, Faecalibacterium, Blautia, Collinsella и Eubacterium coprostanoligenes уменьшилось.
Кроме того, в группе ScZ-Ag по сравнению с группой NScZ-Ag значительно снизилось содержание в стуле уксусной, пропановой, масляной, изомасляной, изовалериановой и изогексаноиновой кислот. Также, у лиц с шизофренией были обнаружены заметные изменения концентрации масляной кислоты в сыворотке крови. Вначале эти показатели были сходны с таковыми у здоровых лиц, но после лечения они повысились. Среди КЦЖК, продуцируемых микроорганизмами кишечника, обнаружено, что валериановая кислота защищает клетки мозга от эксайтотоксичности и клеточной гибели, а капроевая кислота, еще одна КЦЖК, влияет на когнитивные функции, причем ее уровень у больных шизофренией ниже, чем у здоровых людей.
У лиц, страдающих шизофренией, концентрация изовалериановой кислоты была значительно выше, чем у здоровых людей. Примечательно, что у больных шизофренией наблюдалась сильная обратная зависимость между повышенным уровнем изовалериановой кислоты и снижением показателей как для оперативной, так и для отсроченной памяти. У пациентов с шизофренией была обнаружена значительная отрицательная корреляция между соотношением уксусной и пропионовой кислот и субшкалами рабочей памяти и рассуждений по опроснику MCCB. Это согласуется с существующими исследованиями, указывающими на связь между КЦЖК и нейрокогнитивными нарушениями.
Необходимо отметить, что исследования влияния микробиоты кишечника на психическое здоровье, особенно в контексте шизофрении, ограничены. В большинстве исследований отсутствуют крупномасштабные клинические испытания на людях, а значительная вариабельность состава микробиоты кишечника и продукции КЦЖК у разных людей затрудняет установление четкой связи с шизофренией. Кроме того, остается неясным точный механизм влияния КЦЖК на шизофрению, что требует дальнейших исследований, прежде чем рассматривать возможность их терапевтического применения.
Несмотря на эти недостатки, полученные нами результаты являются перспективными для дальнейшего развития. Поскольку область исследований оси "кишечник-мозг" и ее влияния на психическое здоровье продолжает расширяться, эти исследования могут послужить потенциальными индикаторами для выявления и прогнозирования шизофрении. Кроме того, дальнейший прогресс в этой области может привести к созданию инновационных подходов к лечению шизофрении, направленных на микробиоту кишечника.
В заключение следует отметить, что, хотя наш обзор и подчеркивает потенциальную связь между КЦЖК, микробиотой кишечника и шизофренией, важно признать существующие ограничения и необходимость дальнейших исследований. По мере того как научное сообщество будет углубляться в эту область, более глубокое понимание оси "кишечник-мозг" при шизофрении может дать ценные сведения о диагностике, лечении и результатах лечения пациентов.
