Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) оставляют эпигенетические метки в эпителии мочевого пузыря мышей, программируя его реакцию на последующие инфекции, показало исследование.
Одной из основных проблем лечения ИМП является высокая частота их рецидивов, особенно у женщин. Механизмы, лежащие в основе такого высокого уровня рецидивов, недостаточно хорошо изучены, но наличие предыдущей ИМП является значительным фактором риска. Исследование на мышах, опубликованное 10 апреля в журнале Nature Microbiology, предполагает, что это можно частично объяснить тем, что первоначальная инфекция Escherichia coli - виновника большинства случаев ИМП - модифицирует эпигеном эпителия хозяина таким образом, что он изменяет морфологию мочевого пузыря в долгосрочной перспективе, влияя на реакцию на будущие инфекции, вызванные теми же бактериями.
"Когда люди рассуждают о том, как наш организм борется с патогенами, они в первую очередь думают об иммунной системе", - поясняет Шрути Наик, иммунолог из NYU Langone Health, которая не принимала участия в данном исследовании. Она добавляет, что эта работа представляет собой "четкое доказательство того, что изменения, происходящие с эпителиальными клетками... имеют долгосрочные последствия для того, как мы реагируем на инфекции".
Авторы нового исследования уже сообщали в 2016 году о том, что у мышей, инфицированных первичной ИМП с участием E. coli, возникал либо спонтанный, либо хронический цистит, что соответственно снижало или повышало восприимчивость к будущим инфекциям. Тогда исследователи обнаружили, что в каждом сценарии ИМП по-разному изменяла эпителий мочевого пузыря с точки зрения архитектуры, морфологии и молекулярных характеристик. Это побудило их изучить явление более подробно, например, задаться вопросом, происходит ли это ремоделирование в "общей среде мочевого пузыря ... или [это] что-то присущее эпителию", - рассказывает Томас Ханнан, иммунолог из Вашингтонского университета, который участвовал в обоих исследованиях.
Для этого специалисты сначала выделили эпителиальные стволовые клетки мышей с уже существующей или хронической инфекцией и культивировали их, чтобы посмотреть, будут ли клетки продолжать демонстрировать заметные различия, как это было в естественных условиях. Действительно, полностью дифференцированный эпителий мочевого пузыря, сформированный этими клетками in vitro, имитировал морфологические изменения, ранее наблюдавшиеся у каждой группы мышей. Разница между двумя полученными тканями была "поразительной", - вспоминает Ханнан. Это позволило предположить, что в клетках было "что-то наследственное", приводящее к таким фенотипам, добавляет он, "и поэтому мы предположили, что это были эпигенетические изменения".
Они оказались правы. Когда Ханнан и его коллеги провели серию геномных анализов клеток, они обнаружили "различные импринтинги в эпигеноме в зависимости от исходной истории болезни, и ... некоторые из них могут объяснить фенотипы, которые мы наблюдали", - говорит он. Эти эпигенетические изменения, а именно доступность хроматина, метилирование ДНК и модификации гистонов, влияют на экспрессию нескольких генов.
Например, авторы обнаружили, что экспрессия каспазы-1, гена, участвующего в реакции иммунных клеток против микробных инфекций, была резко повышена в дифференцированном эпителии из клеток мышей с хроническим циститом, в то время как она практически отсутствовала в клетках, полученных от мышей с уже разрешившимися инфекциями, а также в клетках контрольных мышей, не подвергавшихся воздействию E. coli.
Каспаза-1 вызывает гибель клеток, что помогает избавиться от инфицированных клеток, но она также способствует воспалению и повреждению слизистой оболочки, что приводит к повышенной восприимчивости к повторным инфекциям. Таким образом, эпигенетические изменения, наблюдаемые у мышей с хроническим циститом, не обязательно "все плохие", - объясняет Ханнан, - "есть причина, по которой мы можем развивать такие реакции - они хороши в свое время, но они не всегда хороши при любых обстоятельствах".
Тот факт, что одни и те же изменения в эпителии мочевого пузыря могут быть вызваны in vivo и in vitro, говорит о том, что лежащие в основе эпигенетические изменения "стабильны и напрямую связаны с генами, отвечающими за механизмы врожденной иммунной защиты от бактерий", - отметил Джерард Хойн, иммунолог из Университета Нотр-Дам в Австралии, который не принимал участия в этой работе.
Перенос этих результатов на человека - например, для лечения рецидивирующих ИМП - все еще далекая цель, соглашаются все эксперты. "Для этого необходимо внедрить множество других технологий", - считает Ханнан, добавляя, что нам нужно "лучше понимать, как можно направленно манипулировать эпигеномом", чтобы разработать такие методы лечения. Но главная мысль заключается в том, что "когда мы думаем о реакции на инфекционные заболевания, нам нужно действительно начать учитывать идею о том, что иммунная система [работает] в согласии с остальными тканями".
