Пока "Большая фарма" теряет интерес к новым антибиотикам, инфекции становятся только сильнееПока "Большая фарма" теряет интерес к новым антибиотикам, инфекции становятся только сильнее
Забудьте на время о Covid-19, обезьяньей оспе и других вирусах и рассмотрите другую угрозу, беспокоящую инфекционистов: распространенные инфекции мочевыводящих путей (ИМП), которые приводят к визитам в отделение неотложной помощи и даже госпитализации из-за неэффективности пероральных антибиотиков.
В прошлом году FDA отказалось одобрить два перспективных пероральных препарата - сулопенем и тебипенем - для лечения резистентных к антиботикамм ИМП, заявив, что нужны дополнительные доказательства того, что они работают так же хорошо, как и существующие препараты. Тем временем, некоторым пациентам с ИМП "приходится госпитализироваться и получать внутривенное лечение ИМП, которые обычно лечатся пероральными антибиотиками", - говорит Сара Доернберг, специалист по инфекционным заболеваниям из медицинского центра Калифорнийского университета.
Хотя специалисты говорят, что они все чаще сталкиваются с ИМП, которые не могут устранить пероральные антибиотики, эта проблема все еще считается относительно редкой. Тем не менее, это свидетельствует о провале в индустрии антибиотиков, который, по мнению экспертов, может быть устранен только с помощью государственного вмешательства. Отчет CDC, опубликованный 12 июля, показал, что уровень заболеваемости инфекциями, вызываемыми семью смертельно опасными микроорганизмами, резистентными к противомикробным препаратам, в 2020 году подскочил в среднем на 15% в стационарах из-за чрезмерного использования антибиотиков среди ковидных пациентов. Самый резкий рост произошел среди микроорганизмов, вызывающих трудноизлечимые ИМП.
Хотя от резистентных бактериальных инфекций ежегодно умирают почти 50 000 американцев и около 1,3 миллиона человек во всем мире, FDA с 2019 года не одобрило ни одного нового антибиотика. "Большая фарма" в основном отказалась от разработки антибиотиков, а 7 из 12 компаний, которые успешно вывели на рынок препараты за последнее десятилетие, обанкротились или ушли из бизнеса антибиотиков из-за низких продаж. Это главный парадоксом: чем чаще применяется антибиотик, тем быстрее бактерии мутируют, чтобы избежать его действия. Поэтому практикующие врачи активно сокращают использование антибиотиков, а 90% американских больниц создают программы управления антибиотикотерапией, чтобы ограничить использование антибиотиков, включая новые. Это, в свою очередь, заставило инвесторов потерять интерес к индустрии антибиотиков.
Конвейер новых препаратов жизненно важен, учитывая неукротимую способность бактерий мутировать и адаптироваться. Но хотя резистентность представляет собой постоянную опасность, около 90%-95% смертельных инфекций вызваны микроорганизмами, которые не обладают множественной лекарственной резистентностью, но трудно поддаются лечению по другим причинам, например, из-за тяжелого состояния пациента, говорит Самир Кадри, руководитель отдела клинической эпидемиологии в отделении медицины критических состояний клинического центра Национальных институтов здравоохранения.
"Как бы ни была плоха резистентность к антибиотикам, она плоха в отношении меньшинства людей", - утверждает Джейсон Галлахер, профессор отдела инфекционных заболеваний клиники Университета Темпл в Филадельфии. Поскольку клиницисты обычно не могут быстро определить уровень резистентности инфекции, они чаще всего начинают со старого препарата. "Это делает антиинфекционные препараты довольно сложными инвестициями с точки зрения фармацевтических компаний", - добавил он.
"Вы собираетесь разработать свой препарат, а люди будут делать все возможное, чтобы не использовать его".
По словам специалиста по промышленной фармакологии Дэвида Шлаеса, по мере исчезновения компаний, производящих антибиотики, исчезает и их научный опыт. По его словам, если возникнет особенно опасная форма резистентности, а лекарств не будет, это может привести к катастрофе ужасающих масштабов. "Антибиотики - неотъемлемая часть цивилизации", - говорит Кевин Ауттерсон, профессор права Бостонского университета, возглавляющий государственно-частный фонд, который помогает компаниям разрабатывать противомикробные препараты. "Они должны обновляться каждое поколение, иначе мы вернемся в доантибиотическую эпоху".
Препятствия на пути к одобрению препаратов для лечения ИМП тебипенема и сулопенема иллюстрируют сложность и проблемы регулирования в сфере антибиотиков. В крупном клиническом исследовании, завершенном в прошлом году, сулопенем, разработанный компанией Iterum Therapeutics, оказался намного лучше, чем более старый препарат ципрофлоксацин, в снижении симптомов ИМП, но он не был столь же эффективен в уничтожении бактерий, что, по мнению FDA, является не менее важным показателем успеха. На семинаре 3 июня представители FDA сообщили, что они, возможно, захотят изменить свой стандарт в будущих испытаниях. Другая компания, Spero Therapeutics, в апреле опубликовала в журнале New England Journal of Medicine результаты успешного испытания перорального тебипенема. Но чиновники FDA отклонили заявку Spero на лицензирование, поскольку один из видов бактерий, включенных в анализ, был признан не имеющим отношения к эффективности препарата.
Хотя новые пероральные препараты против ИМП крайне необходимы, внутривенные препараты все еще могут победить большинство обычных ИМП. Но более масштабная угроза будущего без новых антибиотиков особенно пугает пациентов с серьезными хроническими заболеваниями, которые постоянно ведут борьбу с бактериями.
Два или три раза в день Молли Пэм, 33-летняя повариха из Сан-Франциско, вдыхает небулайзерные струи колистина или азтреонама. Это антибиотики, от которых обычный человек держится подальше, но для 30 000 американских пациентов с муковисцидозом, таких как Пэм, смертоносные бактерии и сильнодействующие антибиотики являются неотъемлемой частью жизни. Несколько раз в год, когда лихорадка или истощение сигнализируют о том, что бактерии, населяющие ее поврежденные, забитые слизью легкие, начинают чрезмерно размножаться, Пэм отправляется в клинику или больницу для внутривенного лечения. В 2019 году, как раз когда она была близка к развитию резистентности ко всем антибиотикам, препарат Zerbaxa получил одобрение FDA.
Бактерии Pseudomonas и MRSA колонизировали легкие Пэм с детства, их мутации требовали частой смены антибиотиков. В 2018 году ее поразила резистентная к антибиотикам бактерия, похожая на туберкулез, которая потребовала года внутривенного лечения три раза в день в дополнение к другим препаратам. Врачи исследуют мокроту Пэм четыре раза в год, чтобы определить, какие бактерии в ней обитают и какие антибиотики будут против них работать. Она всегда находится всего в нескольких мутациях от катастрофы. "Я абсолютно завишу от новых антибиотиков", - говорит Пэм.
Разработка и тестирование этих новых молекул - трудный путь, в ходе которого часто возникают конфликты между FDA и промышленностью по поводу того, как оценивать эффективность антибиотика - по выживаемости пациентов? Улучшению симптомов? По количеству бактерий? И за какой период времени? Тем временем Конгресс США помогает отрасли продлением патентов, а федеральные агентства вливают сотни миллионов в гранты и партнерства. ВОЗ и фармацевтическая промышленность в 2020 году создали венчурный фонд в размере 1 миллиарда долларов для поддержки перспективных компаний, производящих антибиотики.
Тем не менее, рациональное использование антибиотиков, вероятно, оказало наибольшее влияние на снижение угрозы резистентности. Отчет CDC США за 2019 год показал, что с 2013 года число смертей, вызванных резистентными к лекарствам организмами, сократилось на 18%, а число случаев заражения MRSA, который когда-то был одним из главных медицинских злодеев, сократилось на 21%.
Однако прогресс может затруднить испытания новых препаратов. Поскольку высокоустойчивые бактериальные инфекции все еще относительно редки, клинические испытания новых медикаментов обычно измеряют их эффективность против всех бактерий соответствующего рода, а не против наиболее резистентных микроорганизмов. А поскольку новые препараты часто получают одобрение, просто показав, что они примерно так же эффективны, как существующие антибиотики, врачи-инфекционисты обычно избегают их, по крайней мере, на первых порах, скептически относясь к их относительно высокой цене и сомнительному превосходству.
"Людей с резистентностью к антибиотикам не так уж много", - говорит Эмили Спивак, возглавляющая программы управления в клиниках Университета Юты. "Когда люди заболевают этими инфекциями, это ужасно. Но их недостаточно для того, чтобы получать прибыль, которую хотят получить компании". Например, госпитализированных пациентов с пневмонией, вызванной MRSA, часто можно лечить ванкомицином (цена которого составляет около 15 долларов в день), говорит Спивак, возглавляющая комитет по противомикробной резистентности Общества инфекционных болезней Америки. Иногда она прибегает к более новой альтернативе - цефтаролину (400 долларов в день), который может иметь меньше побочных эффектов. "Но даже в этом случае мы не используем эти препараты, и никогда не будем, потому что, к счастью, мы можем делать другие вещи для профилактики MRSA, например, дезинфицировать кожу перед операциями и держать катетеры в чистоте".
По словам Спивак, в первые дни пандемии многие больницы отчаянно бросали антимикробные препараты на загадочный вирус, и ковидный кризис напряг службы по управлению антибиотиками. Новые данные CDC показали, что в первые восемь месяцев пандемии врачи назначали антибиотики 80% госпитализированных пациентов с ковидными инфекциями, хотя такие препараты не оказывают никакого влияния на вирусные инфекции.
Однако внедрение новых антибиотиков происходит медленно. В отчете о 17 новых антибиотиках, представленных на рынке США за последние пять лет, говорится, что только три из них имеют объем продаж более 100 миллионов долларов в год. За 12 месяцев, закончившихся в июне 2020 года, средний объем продаж этих 17 препаратов составил около 44 миллионов долларов. Некоторые из новых препаратов, например, комбинированный антибиотик, продающийся в США под названием Avycaz, постепенно заменили колистин, высокотоксичное соединение 1950-х годов, которое было возвращено на рынок в 2000 году благодаря его эффективности против некоторых резистентных бактерий. Однако даже этот переход, рекомендованный специалистами по инфекционным заболеваниям, был постепенным. Это неудивительно, поскольку колистин стоит около 140 долларов за 10-дневный курс лечения, а курс Avycaz может стоить больнице от 14 000 до 28 000 долларов, отметил Доминик Чан, руководитель фармацевтической службы в Legacy Health в Орегоне.
Страховое возмещение расходов на лечение больничных инфекций невелико, сказал Чан, "поэтому у больниц нет стимула вкладывать такие средства в приобретение этих препаратов - разве что для того, чтобы поступать правильно". Однако в большинстве случаев больницы, похоже, поступают правильно. Последние данные CDC показывают, что 90% американских больниц прекратили использование колистина.
Руководители сокращающегося числа производителей антибиотиков жалуются на то, что программы контроля слишком скупы, что наносит ущерб пациентам. Отчасти они винят в этом страховые программы Medicare, которые выплачивают больницам единовременную сумму за лечение определенного заболевания. Законопроект, внесенный в Конгресс США в 2019 году и повторно представленный в прошлом году, требовал, чтобы Medicare оплачивала новые антибиотики отдельно. Демократы заблокировали законопроект, но производители антибиотиков утверждают, что он будет стимулировать больницы использовать их препараты.
Сдерживание использования новых антибиотиков приводит к усилению резистентности к старым препаратам, а "из-за этого новому антибиотику все труднее выполнять свою работу", - говорит Тед Шредер, генеральный директор компании Nabriva, производящей антибиотики. Но суть в том, что большинству пациентов не нужны новейшие препараты, говорит Кадри. В исследовании Национальных институтов здравоохранения 2020 года, которое FDA помогло профинансировать, Кадри и его коллеги проанализировали отчеты 134 больниц с 2009 по 2015 год, чтобы найти примеры трудно поддающихся лечению, резистентных грамотрицательных бактерий - наиболее распространенных патогенов, вызывающих беспокойство. Из примерно 139 000 грамотрицательных инфекций только 1 352 попали в категорию трудно поддающихся лечению - примерно 1%.
По словам Кадри, "просто недостаточно случаев", чтобы создать адекватный рынок для новых антибиотиков.
Если экстраполировать результаты исследования, то рынок новых антибиотиков против крайне резистентных грамотрицательных бактерий будет составлять от 120 до 430 миллионов долларов в год, в то время как на разработку одного препарата требуется в среднем 1 миллиард долларов.
В отсутствие жизнеспособного рынка эксперты по инфекционным заболеваниям, фармацевтические компании и группы пациентов объединились вокруг закона PASTEUR, представленного сенаторами Майклом Беннетом и Тоддом Янгом в прошлом году. Законопроект предусматривает создание фонда объемом до 11 миллиардов долларов на 10 лет для финансирования перспективных противомикробных препаратов, которые близки к одобрению FDA или уже получили его. Правительство гарантировало бы выплаты в размере до 3 миллиардов долларов за каждый препарат, устраняя стимул для чрезмерного использования. PASTEUR имеет 40 сторонников в Сенате США. Эксперты считают, что его принятие имеет решающее значение.
"Даже если в масштабах населения потребность в новых антибиотиках невелика, вы не хотите быть этим пациентом, которому они могут понадобиться", - отметил Кадри. "Но если вы им являетесь, вы хотите иметь широкий выбор безопасных и эффективных препаратов".
