Новый антибиотик, синтезированный в Университете Рокфеллера и полученный на основе компьютерных моделей продуктов бактериальных генов, как оказалось, нейтрализует даже резистентные к лекарствам бактерии.
Соединение, названное цилагицином, хорошо действует на мышей и использует новый механизм воздействия на MRSA, C. diff и ряд других смертельно опасных патогенов, говорится в исследовании, опубликованном в журнале Science.
Полученные результаты позволяют предположить, что новое поколение антибиотиков может быть получено на основе компьютерных моделей. "Это не просто новая интересная молекула, это подтверждение нового подхода к открытию лекарственных препаратов", - говорит руководитель исследования Шон Ф. Брэди. "Наша работа - пример того, как вычислительная биология, генетическое секвенирование и синтетическая химия объединяются, чтобы раскрыть секреты эволюции бактерий".
Бактерии потратили миллиарды лет на эволюцию уникальных способов убивать друг друга, поэтому неудивительно, что многие из наших самых мощных антибиотиков получены от самих бактерий. За исключением пенициллина и нескольких других известных препаратов, полученных из грибов, большинство антибиотиков были впервые использованы бактериями для борьбы с другими бактериями.
Но с ростом числа бактерий, резистентных к антибиотикам, возникает острая необходимость в новых активных соединениях, а бактерий, которые можно для этого использовать, возможно, уже нет. Однако несметное количество антибиотиков, скорее всего, скрыто в геномах упрямых бактерий, которые сложно или невозможно изучить в лаборатории. "Многие антибиотики получают из бактерий, но большинство бактерий невозможно вырастить в лаборатории", - говорит Брэди. "Из этого следует, что мы, вероятно, упускаем большинство антибиотиков".
Альтернативный метод, за который лаборатория Брейди выступает последние пятнадцать лет, предполагает поиск антибактериальных генов в почвенных микроорганизмах и выращивание их в более удобных для лабораторной работы бактериях. Но даже эта стратегия имеет свои ограничения. Большинство антибиотиков получают из генетических последовательностей, запертых в кластерах бактериальных генов, известных как кластеры биосинтетических генов, которые функционируют как единое целое для коллективного кодирования ряда белков. Но эти кластеры часто недоступны для современных технологий.
"Бактерии сложны, и если мы можем определить сиквенс гена, это еще не значит, что мы знаем, как бактерия включит его для производства белков", - говорит Брэди. "Существуют тысячи и тысячи неохарактеризованных кластеров генов, и мы выяснили, как активировать лишь часть из них".
Разочарованные своей неспособностью раскрыть многие кластеры бактериальных генов, Брэди и его коллеги обратились к алгоритмам. Разбирая генетические инструкции в последовательностях ДНК, современные алгоритмы могут предсказать структуру антибиотикоподобных соединений, которые бактерия с такой последовательностью будет производить. Затем химики-органики могут взять эти данные и синтезировать предсказанную молекулу в лаборатории. Это не всегда может быть идеальным предсказанием. "Молекула, которую мы получаем в итоге, предположительно, но не обязательно, является тем, что эти гены могли бы произвести в природе", - говорит Брэди. "Нас не беспокоит, если она не совсем правильная - нам нужно, чтобы синтетическая молекула была достаточно близка, чтобы она действовала аналогично соединению, которое образовалось в естественных условиях".
Сотрудники лаборатории Брэди начали с поиска в огромной базе данных генетических последовательностей перспективных бактериальных генов, которые, по прогнозам, участвуют в уничтожении других бактерий и не были изучены ранее. Кластер генов "cil", который еще не исследовался в этом контексте, выделялся своей близостью к другим генам, участвующим в производстве антибиотиков. Исследователи должным образом ввели соответствующие сиквенсы в алгоритм, который предложил несколько соединений, которые, вероятно, производит cil. Одно из соединений, названное цилагицином, оказалось активным антибиотиком.
Цилагицин надежно убивал грамположительные бактерии в лаборатории, не наносил вреда клеткам человека и (после химической оптимизации для использования на животных) успешно лечил бактериальные инфекции у мышей. Особый интерес представляет то, что цилагицин был эффективен против нескольких бактерий, резистентных к антибиотикам, и даже при сравнении с бактериями, выращенными специально для борьбы с цилагицином, синтетическое соединение побеждало.
Брэди и коллеги определили, что цилагицин действует путем связывания двух молекул, C55-P и C55-PP, которые помогают формировать клеточные стенки бактерий. Существующие антибиотики, такие как бацитрацин, связывают одну из этих двух молекул, но никогда обе, и бактерии часто могут сопротивляться таким препаратам, собирая клеточную стенку из оставшихся молекул. Авторы предполагают, что способность цилагицина связывать обе молекулы может стать непреодолимым барьером, препятствующим сопротивлению.
Цилагицин еще далек от испытаний на людях. В ходе последующих исследований лаборатория Брэди проведет оптимизацию соединения и испытает его на животных моделях против более разнообразных патогенов, чтобы определить, при каких заболеваниях он может быть наиболее эффективен. Однако помимо клинических последствий применения цилагицина, исследование демонстрирует масштабируемый метод, который исследователи могут использовать для открытия и разработки новых антибиотиков. "
Эта работа - яркий пример того, что можно найти скрытым в кластере генов", - говорит Брэди. "Мы думаем, что теперь с помощью этой стратегии мы сможем открыть большое количество новых природных соединений, что, как мы надеемся, обеспечит новый интересный пул кандидатов в лекарственные препараты".
