Известно, что центральные циркадные часы в супрахиазматических ядрах гипоталамуса регулируют сон и другую ритмическую активность и модулируют гуморальные и нейронные сигналы, которые синхронизируют периферические циркадные часы для адаптации к изменениям в окружающей среде.
В различных органах имеются периферические часы, которые регулируют физиологическую активность через тканеспецифические гены. Нарушения в работе центральных часов из-за несоответствия внутреннего и внешнего времени, например, из-за смены часовых поясов или ночных смен работы, вызывают десинхронизацию между различными периферийными часами, что, как считается, приводит к изменению общего метаболизма.
Исследования выявили корреляцию между нарушениями циркадного ритма и метаболическими расстройствами, такими как диабет и ожирение. Кроме того, наблюдались ассоциации между нарушениями циркадного ритма и изменениями в составе микробиома кишечника. Однако роль центрального и периферического нарушения циркадных часов и последующего дисбаланса микробиома кишечника в метаболических нарушениях остается неясной. В недавнем исследовании ученые определили экспрессию генов часов в различных тканях желудочно-кишечного тракта с помощью количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени (qRT-ПЦР) в различных мышиных моделях.
Генетические циркадные нарушения изучались на мышах с нокаутом по специфическому арнт-подобному белку-1 (Bmal1) в мозге и мышцах (Bmal1SCNfl/-), в то время как мыши дикого типа, подвергнутые попеременной рабочей активности (SSW), использовались для тестирования экологических циркадных нарушений. Все мыши находились в режиме 12 часов света и 12 часов темноты. Затем мышей группы SSW подвергали сменному графику света и темноты, а также графику реактивного отставания, в то время как мышей группы Bmal1SCNfl/- переводили в постоянную темноту на различные периоды времени.
Профили активности рассчитывались на основе активности мышей в беговом колесе. Для определения профилей питания использовался мониторинг потребления пищи, а для оценки эффективности усвоения энергии анализировались образцы фекалий. Образцы фекалий также анализировались на состав желчных кислот и короткоцепочечных жирных кислот. С помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) определяли состав жиров, свободной жидкости и массы тела. Затем образцы тканей и крови мышей использовались для измерения проницаемости кишечника, уровня триглицеридов и глюкозы в плазме.
Для определения состава и функциональности микробиома было проведено высокопроизводительное секвенирование 16S рРНК и классификация ферментативных генов. Экспрессия генов, включая Bmal1, циркадный период 2 (Per2), член 1 подсемейства ядерных рецепторов 1 группы D (NR1D1 или Rev-erbα) и D Site Of albumin promoter binding protein (Dbp), была определена с помощью qRT-ПЦР. Для понимания влияния измененного микробиома на физиологические функции также проводили трансплантацию микробиома от мышей с нарушенными циркадными часами мышам дикого типа.
Результаты показали десинхронизацию периферических циркадных часов в тканях желудочно-кишечного тракта и аритмичность микробиома на основе генетических и экологических моделей нарушения циркадных часов. Изменения наблюдались, в частности, в таксонах микроорганизмов, участвующих в метаболизме липидов и глюкозы и ферментации короткоцепочечных жирных кислот.
У мышей Bmal1SCNfl/- аритмичность микробиома ассоциировалась с ожирением, нарушением гомеостаза глюкозы и увеличением веса. Аналогичным образом, у мышей SSW наблюдалось увеличение массы тела и уровня глюкозы в плазме, связанное с нарушением колебаний микробиома. Кроме того, у мышей Bmal1SCNfl/- нарушались ритмы потребления пищи при переводе их в постоянную темноту, в то время как у мышей SSW ритмы потребления пищи сохранялись, но были сдвинуты по фазе. Авторы считают, что нарушение ритмов микробиома в обеих группах может быть связано либо с изменением пищевого поведения, либо с потерей синхронности между периферическими часами желудочно-кишечного тракта, либо с тем и другим.
У мышей Bmal1SCNfl/- наблюдалась более серьезная потеря ритмичности микробиома, а также изменения микробного разнообразия на уровне семейств и филумов. Однако несколько таксонов заметно сохраняли ритмичность, что может быть связано с измененными, но функциональными периферическими часами или другими внутренними факторами бактерий. Эксперименты по трансплантации микробиоты показали нарушение желудочно-кишечного гомеостаза и увеличение массы тела у мышей дикого типа, колонизированных микробиомами от мышей с нарушенными часами. У мышей дикого типа также наблюдалась измененная экспрессия генов CCGs и генов периферических часов.
В целом, полученные результаты свидетельствуют о том, что генетическое или экологическое нарушение центральных циркадных часов и последующая асинхронизация периферических гастроинтестинальных часов тесно связаны с аритмичностью микробиома кишечника и функциональными изменениями, приводящими к метаболическим аномалиям.
Исследование подчеркивает роль образа жизни, нарушающего циркадные ритмы, в развитии метаболических нарушений, таких как ожирение и диабет, и указывает на важность микробиомных ритмов для метаболического здоровья.
