Антибиотики позволяют спасти жизнь некоторым больным туберкулезом, но между распространенностью инфекции и предполагаемой тяжестью ее последствий сохраняется пропасть.
Растущее число фактов свидетельствует о том, что этот разрыв объясняется генетической уязвимостью к туберкулезу. Так, исследователи из Рокфеллеровского университета обнаружили еще одну редкую мутацию, носители которой имеют гораздо больше шансов заболеть туберкулезом, но, что любопытно, не другими инфекционными заболеваниями. Это открытие, недавно опубликованное в журнале Nature, может перевернуть давно устоявшиеся представления об иммунной системе.
Давно известно, что приобретенный дефицит провоспалительного цитокина под названием фактор некроза опухоли (TNF) связан с повышенным риском развития туберкулеза. Нынешнее исследование, проведенное под руководством Стефани Буассон-Дюпюи, выявило генетическую причину дефицита TNF, а также лежащий в его основе механизм: недостаток TNF нарушает специфический иммунный процесс в легких, что приводит к тяжелым, но удивительно специфичным заболеваниям. Полученные данные свидетельствуют о том, что TNF, который долгое время считался ключевым активатором иммунного ответа, на самом деле может играть гораздо более узкую роль. Это открытие имеет далеко идущие клинические последствия.
«За последние 40 лет в научной литературе TNF приписывались самые разнообразные провоспалительные функции», - говорит Буассон-Дюпюи. «Но помимо защиты легких от туберкулеза, он может играть ограниченную роль в воспалении и иммунитете». Лаборатория Буассон-Дюпюи изучает генетические причины туберкулеза уже более двух десятилетий благодаря полевым работам в нескольких странах и широкой сети сотрудничающих врачей по всему миру. Они поддерживают постоянно растущую базу данных полных экзомов из глобального пула пациентов - более 25 000 человек на сегодняшний день. Из них около 2 000 человек болели туберкулезом.
За годы работы они выявили несколько редких генетических мутаций, которые делают некоторых людей уязвимыми к туберкулезу. Например, мутации в гене под названием CYBB могут отключить иммунный механизм, называемый "респираторным взрывом". Респираторный взрыв — это процесс повышения синтеза реактивных форм кислорода (ROS), который развивается в клетках при фагоцитозе и регуляторных воздействиях. Несмотря на свое «легочное» название, респираторный взрыв происходит в иммунных клетках всего организма. ROS помогают поглощающим патогены фагоцитами уничтожать патогены, но если ROS не вырабатываются, патогены могут бесконтрольно размножаться, что приводит к изнурительным осложнениям. В результате носители мутации CYBB становятся уязвимыми не только к туберкулезу, но и к целому ряду инфекционных заболеваний.
В ходе нынешнего исследования ученые предположили, что подобная врожденная ошибка иммунитета может лежать в основе тяжелых, повторяющихся туберкулезных инфекций, с которыми не так давно столкнулись два пациента из Колумбии - 28-летняя женщина и ее 32-летний двоюродный брат, неоднократно госпитализированные с тяжелыми легочными заболеваниями. В каждом цикле терапии они сначала хорошо реагировали на противотуберкулезные антибиотики, но через год заболевали снова. Однако, как ни странно, их многолетние медицинские карты показывали, что их иммунная система функционирует нормально, а в остальном они были здоровы.
Чтобы выяснить, почему они особенно склонны к заболеванию туберкулезом, исследователи провели полногеномное секвенирование ДНК этих пациентов, а также генетический анализ их родителей и родственников. Эти двое оказались единственными членами своей большой семьи с мутацией в гене TNF, который кодирует белки, связанные с регуляцией различных биологических процессов. Белок TNF в основном секретируется фагоцитами типа макрофагов, которые используют молекулы ROS, образующиеся при дыхании, чтобы уничтожить патогенные микроорганизмы. У этих двух пациентов ген TNF не функционировал, что препятствовало возникновению респираторного взрыва, а значит, и образованию молекул ROS. В результате альвеолярные макрофаги, расположенные в легких пациентов, были поражены микобактериями туберкулеза.
«Мы знали, что респираторный взрыв важен для защиты людей от различных видов микобактерий, но теперь мы знаем, что TNF на самом деле регулирует этот процесс», - объясняет Буассон-Дюпюи. «И когда его не хватает в альвеолярных макрофагах, люди становятся восприимчивыми к туберкулезу. Удивительно, что исследованные нами пациенты - это взрослые люди, которые никогда не болели другими инфекционными заболеваниями, несмотря на то, что неоднократно подвергались воздействию микроорганизмов. По всей видимости, они избирательно подвержены риску заболевания туберкулезом».
Открытие также раскрывает давнюю загадку о том, почему ингибиторы TNF, которые используются для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний, повышают вероятность заражения туберкулезом. Без TNF ключевая часть защиты от него не работает. Полученные результаты могут привести к радикальной переоценке роли TNF в иммунной функции и к новым возможностям лечения.
«Человеческий TNF необходим для иммунитета к Mycobacterium tuberculosis в макрофагах, обусловленного респираторным взрывом, но удивительно избыточен в других случаях, в том числе для воспаления и иммунитета к слабовирулентным микобактериям и многим другим инфекционным агентам», - отмечает Буассон-Дюпюи. «Вопрос в том, какие еще провоспалительные цитокины выполняют ту работу, которую, как мы думали, выполняет TNF? Если нам удастся это обнаружить, мы сможем блокировать эти цитокины, а не TNF, чтобы лечить заболевания, в которых воспаление играет важную роль».
