Витамин D действует через микробиом, повышая противораковый иммунитетВитамин D действует через микробиом, повышая противораковый иммунитет
Важнейший витамин и микрофлора кишечника, которые, как считается, играют разные, но важные роли в иммунном ответе, объединяют свои усилия.
В науке есть множество исторических примеров случайных открытий, изменивших мир. В современной лаборатории такие моменты продолжают прокладывать путь к научным достижениям.
В одном из таких случаев Каэтано Рейс Соуза, иммунолог из Института Фрэнсиса Крика, и его сотрудники обнаружили связь между витамином D и раком через бактериальную экосистему. Они выяснили, что витамин D действует через связывающий белок, Gc-глобулин и обитателя кишечника Bacteroides fragilis, стимулируя противоопухолевый иммунитет у мышей. Эти результаты впервые демонстрируют связь между метаболизмом витамина D, определенным видом микробиома и иммунным ответом против рака в живом организме. «Это была чистая случайность, мы не интересовались витамином D», - отметил Соуза, опубликовавший результаты исследования в журнале Science.
Витамин D наиболее известен своей ролью в росте и развитии костей, где он способствует усвоению кальция, фосфатов и магния. Более века назад дефицит этого витамина был назван причиной рахита. С тех пор исследователи обнаружили, что витамин D потенциально может играть роль в ряде других заболеваний, включая сердечно-сосудистые, аутоиммунные и онкологические. Однако витамин D не действует в одиночку. Последние данные свидетельствуют о том, что микробиом кишечника, располагающийся на границе кишечного просвета и эпителия, где происходит всасывание витамина D из пищи, действует синергетически с этим витамином, модулируя иммунную систему.
Поначалу группа Соузы не обращала внимания на микробиом. Эффективный ответ на чужеродное вторжение зависит от способности клеток к немедленной мобилизации. Цитоскелетный белок актин необходим для мобильности клеток, а также для изменения их формы, что характерно для клеточного иммунного ответа. Когда Соуза и его коллеги исследовали секретируемую форму белка гельсолина, разрушающего актин (sGSN), который вырабатывается поврежденными и раковыми клетками, они обнаружили, что более низкий уровень экспрессии sGSN или мутации в актин-ассоциированных белках коррелируют с усилением противоопухолевого иммунитета и повышением выживаемости пациентов. «Неожиданность состояла в том, что глобулин Gc имеет отдельный актин-связывающий домен и функционирует как актин-спасатель вместе с секретируемым гельсолином», - пояснил он.
Исследователей интересовало, обладают ли мыши с дефицитом Gc-глобулина устойчивостью к опухолям, сходной с той, которую они наблюдали у животных с дефицитом sGSN. В ходе экспериментов группа обнаружила, что Gc-дефицитные мыши обладают повышенной иммунозависимой устойчивостью к пересаженным опухолям, а также более сильным ответом на ингибиторы иммунных контрольных точек. Затем они обнаружили, что мыши, не имеющие дефицита Gc, приобретали эту резистентность к опухолям при совместном содержании с Gc-дефицитными мышами, что позволяет предположить, что эта резистентность зависит от микробиома кишечника мышей. Далее они решили подтвердить эту гипотезу экспериментально. «Мы беспокоились, что дело может быть только в наших мышах, поэтому мы сделали трансплантацию фекалий от мышей, которых кормили высоким содержанием витамина D, мышам дикого типа из разных источников и в двух местах», - рассказал Соуза. «Это было похоже на детективную историю».
Эксперимент по пересадке фекалий подтвердил, что устойчивость к опухолям передается по наследству. Авторы также заметили, что лечение Gc-дефицитных мышей антибиотиками снижало их устойчивость к опухолям после пересадки кала, что еще больше указывало на микробиом кишечника. Они обнаружили, что эта устойчивость усиливалась, когда мышей кормили диетой с высоким содержанием витамина D. Тот факт, что они не наблюдали этого эффекта у мышей с дефицитом других генов, связанных с иммунитетом, которые подвергались такой же терапии, подтверждает, что Gc является белком, связывающим метаболизм витамина D с микробиомом кишечника.
Далее Соуза и его коллеги выяснили, какие виды микробов могут обеспечивать эту сопротивляемость. Дробный метагеномный анализ показал, что один вид, B. fragilis, был незначительно повышен в образцах фекалий мышей, получавших диету с высоким содержанием витамина D. Когда исследователи ввели B. fragilis мышам перорально, они обнаружили иммунитет к опухолям у мышей на стандартной диете с витамином D, но не у тех, кто находился на диете с дефицитом витамина D. «B. fragilis - это потенциальный кандидат, поскольку он может создавать противоопухолевые эффекты. Но это может работать и с другими микроорганизмами и нам нужно повторить эксперимент на безмикробных мышах, чтобы оценить, задействованы ли другие виды», - считает Соуза.
Проанализировав The Cancer Genome Atlas и большой набор данных датских пациентов, исследователи нашли доказательства в пользу своих выводов о том, что витамин D повышает противораковый иммунитет. Однако Соуза подчеркнул, что его работа не должна интерпретироваться как рекомендация принимать витамин D. «Требуется еще много работы, чтобы полностью оценить значимость этих результатов для здоровья человека».
«Новизна этого исследования заключается не столько в том, что витамин D регулирует иммунный ответ или играет роль в развитии рака. До сих пор не было описано, как именно витамин D делает это», - заявил Алессио Фасано, гастроэнтеролог и диетолог из Гарвардской медицинской школы, который не участвовал в этом исследовании. «Данная статья показывает, как это происходит, используя как животные модели, так и исследование на человеке, и именно поэтому она так важна». Фасано отметил: «Это все еще должно быть подтверждено клиническими испытаниями, но результаты исследования вполне применимы: витамин D может быть включен в терапию рака и его уровень необходимо регистрировать с течением времени... Витамин D заслуживает еще большего уважения».
