Возникновение резистентности к метициллину предшествовало клиническому применению антибиотиков (аннотация)Возникновение резистентности к метициллину предшествовало клиническому применению антибиотиков
Открытие антибиотиков более 80 лет назад привело к значительному улучшению здоровья людей и животных.
Хотя резистентность к антибиотикам у бактерий окружающей среды является древним явлением, считается, что резистентность у патогенных микроорганизмов человека - это современное явление, обусловленное клиническим применением антибиотиков.
Метициллин-резистентный S. aureus (MRSA) - один из самых распространенных резистентных к антибиотикам бактериальных патогенов, ежегодно вызывающий около 171 000 инвазивных инфекций только в Европе. Впервые MRSA был выявлен в 1960 году вскоре после введения метициллина (целбенина) в качестве средства лечения пенициллинорезистентных клонов S. aureus, но, возможно, он был сформирован в результате клинического применения пенициллина в течение предыдущих 20 лет. Впоследствии резистентность к метициллину появилась у многих клонов S. aureus по всему миру, как в стационарах, так и в сообществах, а также у домашнего скота, такого как свиньи и крупный рогатый скот. Это имеет серьезные последствия для лечения тяжелых инфекций, и ВОЗ считает MRSA серьезной угрозой для здоровья человека.
Резистентность к метициллину у S. aureus опосредуется генами mecA и mecC, которые кодируют ферменты пенициллин-связывающего белка 2a (PBP2a) и PBP2c, соответственно. Гены mecA и mecC обеспечивают резистентность практически ко всем β-лактамным антибиотикам, включая пенициллиназа-лабильные пенициллины (такие как пенициллин G), пенициллиназа-стабильные пенициллины (такие как метициллин) и цефалоспорины (такие как цефокситин).
Исследования ежей в Дании и Швеции показали удивительно высокую распространенность MRSA, несущих mecC (mecC-MRSA), что повышает вероятность того, что эволюция этих бактерий была обусловлена естественным отбором в дикой природе, а не клиническим применением антибиотиков. Исторически сложилось так, что mecC-MRSA были впервые обнаружены у дойных коров, а затем у людей, что позволяет предположить, что использование антибиотиков в животноводстве давало селективное преимущество, а заражение людей было результатом зоонозной передачи. Исследования, проведенные во многих европейских странах, показали, что mecC-MRSA присутствует и у других домашних животных, таких как овцы, козы и лошади, а также у широкого круга диких животных, хотя и с низкой частотой.
Наша гипотеза о том, что эволюция mecC-MRSA была обусловлена естественным отбором, подтверждается исследованиями из северо-западной Европы и Новой Зеландии, которые показали, что ежи часто колонизированы дерматофитом T. erinacei, который производит пенициллиназа-лабильное пенициллиноподобное вещество, недавно идентифицированное как пенициллин G.
Чтобы проверить нашу гипотезу, мы изучили распространение mecC-MRSA и других изолятов S. aureus у ежей в десяти европейских странах и Новой Зеландии. Мы секвенировали 244 изолята S. aureus от ежей и 913 изолятов S. aureus из других источников, чтобы сделать выводы об эволюционной истории, динамике хозяев, географическом распространении и зоонозном потенциале основных клонов mecC-MRSA в Европе. Потенциальные механизмы естественного отбора mecC-MRSA T. erinacei были оценены путем анализа генома T. erinacei на наличие генов биосинтеза β-лактамов и путем скрининга T. erinacei на производство β-лактамов и антибиотическую активность против группы штаммов S. aureus.
В данной работе мы показали, что определенные линии метициллин-резистентного Staphylococcus aureus - известного человеческого патогена - появились у европейских ежей в доантибиотическую эпоху. Впоследствии эти линии распространились в местных популяциях ежей и между ежами и вторичными хозяевами, включая домашний скот и людей. Мы также показали, что дерматофите жей Trichophyton erinacei производит два β-лактамных антибиотика, которые обеспечивают естественную селективную среду, в которой метициллин-резистентные изоляты S. aureus имеют преимущество перед восприимчивыми изолятами.
В совокупности эти результаты позволяют предположить, что резистентность к метициллину возникла в доантибиотическую эпоху как коэволюционная адаптация S. aureus к колонизации зараженных дерматофитами ежей. Эволюция клинически значимых генов резистентности к антибиотикам у диких животных и взаимосвязь природных, сельскохозяйственных и человеческих экосистем показывают, что использование подхода "Единое здоровье" имеет решающее значение для нашего понимания и управления резистентностью к антибиотикам, которая является одной из самых больших угроз для глобального здравоохранения, продовольственной безопасности и развития.
