Эндометриоз - это хроническое воспалительное заболевание, которым страдают до 198 миллионов женщин во всем мире и которое характеризуется разрастанием эндометрия за пределами матки в виде воспаленных очагов, вызывающих сильную боль.
Эта гинекологическая патология представляет собой серьезную проблему для здоровья, существенно ухудшающую качество жизни женщин, а в тяжелых случаях приводящую к бесплодию. Диагностика эндометриоза осуществляется с помощью инвазивных процедур, таких как эксплоративная лапароскопия, а хирургическое удаление очагов поражения для его лечения оказывает непосредственное влияние на зачатие после лечения. Хотя заболевание не является неопластическим, симптомы рецидивируют в 75% случаев. Поэтому признается необходимость переосмысления диагностики и лечения эндометриоза.
Происхождение эндометриоза чаще всего связывают с ретроградным потоком менструальной крови, который переносит остатки эндометрия в перитонеальную полость, где они адгезируют и начинают вырастать в так называемые эндометриотические поражения. Центральным фактором прогрессирования этих поражений является усиление воспаления в результате инфильтрации макрофагами и повышенной секреции провоспалительных цитокинов. Хотя ретроградная менструация является распространенным явлением у женщин репродуктивного возраста, заболевание возникает только у некоторых женщин, что указывает на роль перитонеальной среды. Интересно, что микробиота кишечника признана одной из ключевых детерминант, формирующих перитонеальную среду.
В кишечнике человека обитает сложное бактериальное сообщество, тесно связанное с различными физиологическими процессами организма, включая иммунологические. Эти бактерии-комменсалы превращают неперевариваемые питательные вещества, поступающие с пищей, в биологически активные метаболиты. Многочисленные метаболиты бактерий кишечника играют ключевую роль в метаболическом гомеостазе и воспалении. Хотя состав микробиоты кишечника остается относительно стабильным на протяжении всей жизни, изменения в микробиоте кишечника коррелируют с возникновением ряда заболеваний, таких как воспалительные заболевания кишечника, метаболические нарушения (например, ожирение, неалкогольная жировая болезнь печени и диабет) и неврологические заболевания. Кроме того, метаболиты и провоспалительные молекулы, продуцируемые бактериями кишечника, связаны с воспалительными и сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Поэтому вполне вероятно, что метаболиты, получаемые из кишечника и его микробиоты, могут влиять на развитие эндометриоза. Предположительно, фенотип «дырявого кишечника», связанный с дисбиотическим микробиомом, усиливает воспаление в эндометриотических поражениях, способствуя их росту. В самом деле, ранее мы обнаружили, что лечение антибиотиками метронидазола тормозит прогрессирование эндометриоза в мышиных моделях. Последующие сообщения также выявили измененные профили микробиоты кишечника у женщин с эндометриозом. Несколько исследований, связывающих микробиоту кишечника с эндометриозом, подчеркнули измененные («дисбиотические») микробные профили во время прогрессирования заболевания. Однако ранее мы обнаружили причинную роль микробиоты кишечника в развитии эндометриоза, показав, что заболевание не прогрессирует в отсутствие кишечных микроорганизмов и что получаемая микробиотой кишечника короткоцепочечная жирная кислота, бутират, защищает от эндометриоза. Однако эти исследования были проведены на мышиных моделях эндометриоза, и их трансляционная значимость остается неясной.
В данном исследовании микробиомно-метаболомные сигнатуры в образцах стула женщин с эндометриозом и без него были определены с помощью объективной метаболомики и секвенирования 16S бактерий. Функциональные исследования отдельных метаболитов, полученных из микробиоты, проводились in vitro с использованием клеток, полученных от пациентов, и in vivo с использованием доклинических моделей заболевания на мышиных и человеческих ксенотрансплантатах.
Мы обнаружили уникальную сигнатуру метаболитов, продуцируемых бактериями, неразрывно связанную с эндометриозом. Измененный профиль метаболитов в кале сильно коррелирует с тем, что наблюдается при воспалительных заболеваниях кишечника, выявляя интригующие связи между этими двумя заболеваниями. В частности, мы подтвердили наличие 4-гидроксииндола, метаболита, продуцируемого кишечными бактериями, уровень которого ниже в образцах кала при эндометриозе. Обширные исследования in vivo показали, что 4-гидроксииндол подавляет возникновение и прогрессирование воспаления и гипералгезии, связанных с эндометриозом, у гетерологичных мышей и в доклинических моделях этого заболевания.
Полученные нами результаты впервые позволили выявить характерные метаболиты стула у женщин с эндометриозом, которые могут служить для неинвазивной диагностики на основе анализа кала. Кроме того, 4-гидроксииндол, продуцируемый микробиотой кишечника, является терапевтическим кандидатом для лечения эндометриоза.
