Вакцины, которые сбалансируют микробные сообщества кишечника, однажды могут быть использованы для улучшения здоровья желудочно-кишечного тракта.
Роль бактерий в здоровье кишечника в последние годы привлекает много внимания. Но новое исследование, проведенное учеными из Университета здравоохранения Юты, показывает, что грибы могут быть не менее важны. Грибы процветают в здоровом кишечнике, но они также могут вызывать повреждения кишечника и способствовать развитию воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), говорится в исследовании, опубликованном в журнале Nature. Эксперименты на мышах показали, что в норме иммунная система держит грибки в узде, поражая их, когда они переходят в состояние, способное причинить вред. Когда система выходит из равновесия, вероятность возникновения заболевания возрастает.
"Грибы были совершенно недостаточно изучены отчасти потому, что их значительно меньше, чем бактерий", - говорит Джун Раунд, старший автор исследования. Новые инструменты и технологии начинают делать возможными такие исследования, как наше, добавляет она. "Эта работа добавляет важный фрагмент в общую картину".
Эти открытия открывают новые пути для разработки терапевтических средств для улучшения здоровья кишечника. Исследование демонстрирует доказательство концепции, что в один прекрасный день вакцины могут быть использованы для борьбы с желудочно-кишечными заболеваниями путем усиления естественных иммунных реакций, способствующих поддержанию здорового баланса между грибами и другой микробиотой кишечника.
Раунд заинтересовалась этим направлением исследований после того, как заметила, что распространенный медицинский тест для диагностики болезни Крона, одного из видов ВЗК, работает путем обнаружения антител против грибов. Однако вопрос о том, как антитела могут опосредовать воздействие грибов на возникновение заболевания, еще не был изучен. Чтобы копнуть глубже, ее сотрудники искали триггер иммунного ответа. Работая с образцами пациентов и проводя тесты на мышах, они определили, что Candida albicans - один из основных видов грибков, обитающих в кишечнике человека, - вызывают самый сильный иммунный ответ. Дальнейшее исследование показало, что антитела нацелены на удлиненные типы грибковых клеток, называемые гифами, специфически связываясь с белками, называемыми адгезинами, которые помогают микроорганизмам прилипать к поверхностям и становиться инвазивными.
Имея в руках эту цель, исследователи могли более определенно изучить роль грибов в здоровье кишечника. Они обнаружили, что мыши, которых населяли Candida в их нормальном, округлом состоянии, оставались здоровыми. Напротив, у мышей, населенных Candida в инвазивной форме, наблюдалось повреждение кишечника, напоминающее ВЗК. Результаты показали, что нормальная реакция антител в кишечнике препятствует развитию болезни, распознавая вредную гифальную форму грибов.
ВЗК - не единственное заболевание, ассоциированное с грибами. Другое заболевание - вагинальные инфекции. Исследователи установили, что вакцина, которая изучается в качестве средства от грибковой инфекции, вызывает иммунную реакцию против белков адгезина, схожую с реакцией у пациентов с болезнью Крона. При введении вакцины у мышей, обычно склонных к ВЗК-подобному состоянию, заболевание развивалось реже. Сейчас исследователи изучают, могут ли вакцины помочь смягчить течение ВЗК у людей, и можно ли применить тот же подход более широко для формирования других микробных сообществ в кишечнике.
"Мы стремимся использовать взаимодействие комменсалов с иммунной системой хозяина для использования микробных продуктов в терапии",
- говорит Раунд.
Помимо последствий с точки зрения лечения заболеваний, результаты исследования также указывают на то, что грибы могут быть важны для здорового кишечника. Как правило, задача иммунной системы - очистить организм от инфекций, избавившись от инвазивных организмов. В данном случае грибы выигрывают от взаимодействия с антителами. Иммунная реакция побуждает их перейти из инвазивного гифального состояния в неинвазивное округлое состояние, что улучшает их выживание в кишечнике.
"Иммунная система сдерживает Candida в их наименее патогенной форме", - говорит Кайла Ост, ведущий автор исследования. "Это показывает нам, что взаимодействие между хозяином и микроорганизмом может быть дружественным, а не антагонистическим и приносить пользу обоим".
Kyla S. Ost et al. Адаптивный иммунитет индуцирует мутуализм между комменсалами эукариот (аннотация).
Патогенные грибы обитают в кишечной микробиоте, но редко вызывают заболевания. Мало что известно о взаимодействии между грибами и иммунной системой, которое способствует развитию комменсализма. В данном исследовании мы изучаем роль адаптивного иммунитета в развитии взаимодействий между грибами и хозяином. Мы обнаружили, что потенциально патогенные виды Candida вызывают кишечные реакции иммуноглобулина А (IgA) и являются их мишенью. Целенаправленные исследования Candida albicans показали, что патогенный гифальный морфотип, специализированный для адгезии и инвазии, является преимущественной мишенью и подавляется кишечными IgA-ответами.
IgA мышей и людей непосредственно нацелены на адгезины клеточной поверхности, обогащенные гифами. Хотя гифы C. albicans обычно необходимы для патогенеза, они менее пригодны для колонизации кишечника , и мы показали, что иммунная селекция в отношении гиф улучшает конкурентную приспособленность C. albicans. C. albicans усугубляет кишечный колит, и мы продемонстрировали, что гифы и адгезин, нацеленный на IgA, усиливают повреждение кишечника. Наконец, использование клинически значимой вакцины, вызывающей специфический для адгезинов иммунный ответ, защищает мышей от вызванных C. albicans повреждений во время колита.
В совокупности наши результаты показывают, что адаптивный иммунитет подавляет вредные эффекторы грибов, что выгодно как для C. albicans, так и для его хозяина. Таким образом, IgA уникальным образом отделяет колонизацию от патогенеза у комменсальных грибов и способствует гомеостазу.
