У пациентов, госпитализированных с инфекционными заболеваниями, часто наблюдаются нарушения в работе кишечника даже до начала лечения антибиотиками.
Мы и другие исследователи показали, что у таких пациентов снижается численность кишечных анаэробов и увеличивается количество потенциально патогенных кишечных бактерий. В настоящее время неясно, являются ли эти изменения следствием самого заболевания (например, вызванного системным воспалением или изменением рациона питания), или же нарушенная микробиота кишечника повышает восприимчивость к инфекциям с самого начала. Мышиные модели подтвердили последнюю гипотезу и показали, что нарушение комменсальной микробиоты (при использовании мышей, получавших антибиотики или свободных от микробов) притупляет воспалительные реакции и повышает восприимчивость к инфекциям и их тяжесть. Благоприятные системные эффекты микробиома часто приписывают метаболитам, производимым комменсальными анаэробными бактериями. Например, доклинические исследования показали, что метаболит бутират, вырабатываемый микробиомом, повышает антимикробную активность моноцитов и влияет на иммунологическую среду в легких.
Наша группа ранее описала связь между истощением численности анаэробных кишечных бактерий, продуцирующих бутират, и повышенным риском респираторных инфекций у отдельных пациентов с высоким риском развития инфекций (например, после инсульта или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток). Благотворное влияние анаэробных бактерий, продуцирующих бутират, может распространяться не только на такие высокочувствительные группы населения.
В крупных эпидемиологических исследованиях описано, что риск повторной госпитализации с тяжелым сепсисом на 65-70% выше после госпитализаций с предполагаемыми нарушениями микробиоты, такими как инфекция Clostridioides difficile или длительная антибиотикотерапия, по сравнению с пациентами, не подвергавшимися подобному воздействию. Однако в этих исследованиях не проводилось фактической характеристики микробиома. Таким образом, данные, подтверждающие связь между микробиотой кишечника и риском развития системных инфекций, экстраполируются на результаты исследований, проведенных не на людях, а данные, полученные на людях, ограничиваются косвенными доказательствами или отдельными группами населения с высоким риском. Связаны ли различия в составе микробиоты с восприимчивостью к инфекциям в общей популяции, остается неизвестным. Более того, внешняя валидация в исследованиях микробиоты кишечника почти всегда отсутствует, а географические и технические различия могут влиять на результаты.
В данном исследовании мы описали связь между характеристиками микробиоты кишечника и риском госпитализации по поводу любого инфекционного заболевания в общей популяции и предположили, что разнообразие и состав микробиоты кишечника, в частности, более высокая численность бактерий, продуцирующих бутират, связаны со снижением риска госпитализации по поводу инфекций среди населения в целом.
Методы
В этом обсервационном исследовании микробиота кишечника была охарактеризована с помощью секвенирования гена 16S рРНК в независимых популяционных когортах из Нидерландов (исследование HELIUS; производная когорта) и Финляндии (исследование FINRISK 2002; валидационная когорта). Исследование HELIUS проводилось в Амстердаме, Нидерланды, и включало взрослых (в возрасте 18-70 лет на момент включения), которые были случайным образом отобраны из муниципального регистра Амстердама. FINRISK 2002 проводился в шести регионах Финляндии и представляет собой популяционное исследование, включающее случайную выборку взрослых (в возрасте 25-74 лет).
В обеих когортах участники заполняли анкеты, проходили медицинский осмотр (с 3 января 2013 года по 27 ноября 2015 года для участников HELIUS и с 21 января по 19 апреля 2002 года для участников FINRISK). Для включения в наше исследование необходимо было предоставить образец фекалий и успешно провести его секвенирование. Первичными предикторными переменными были состав микробиоты, разнообразие и относительная численность бактерий, продуцирующих бутират. Первичный результат - госпитализация или смертность от любого инфекционного заболевания в течение 5-7 лет наблюдения после сбора проб фекалий на основе данных национального регистра. Мы изучили ассоциации между микробиотой и риском инфекционных заболеваний с помощью методов микробной экологии и пропорциональных рисков Кокса.
Результаты
Мы профилировали микробиоту кишечника 10 699 участников (4248 [39-7 %] из когорты выведения и 6451 [60-3 %] из когорты подтверждения). 602 (5-6 %) участника (152 [3-6 %] из производной когорты; 450 [7-0 %] из валидационной когорты) были госпитализированы или умерли из-за инфекций во время наблюдения. Состав микробиоты кишечника этих участников отличался от участников, не госпитализированных по поводу инфекций. В частности, более высокая относительная численность бактерий, продуцирующих бутират, была связана со снижением риска госпитализации по поводу инфекций. Эти ассоциации остались неизменными после корректировки на демографические показатели, образ жизни, воздействие антибиотиков и сопутствующие заболевания.
Интерпретация
Состав микробиоты кишечника, в частности колонизация бутират-продуцирующими бактериями, ассоциируется с защитой от госпитализации в связи с инфекционными заболеваниями в общей популяции в двух независимых европейских когортах. Это исследование определяет потенциальные возможности для проведения интервенционных исследований по оценке терапии, направленной на микробиоту кишечника (например, целевая доставка бутират-продуцирующих бактерий или ограничение истощения анаэробов кишечника), направленной на снижение восприимчивости к системным инфекциям.
