Чрезмерное употребление алкоголя представляет собой серьезную проблему для общественного здравоохранения, приводя к многочисленным медицинским и социальным последствиям, а также к значительным экономическим потерям.
Алкогольное расстройство (АР), которым только в США страдают около 29,5 миллиона человек в возрасте 12 лет и старше, часто сочетается с тревожными расстройствами. Разработка фармакологических препаратов для снижения употребления алкоголя остается одним из приоритетов здравоохранения. Запойное пьянство - чрезмерное употребление алкоголя в течение коротких периодов времени - является наиболее распространенной и дорогостоящей формой чрезмерного употребления алкоголя. Исследования показывают, что каждый третий молодой европеец и североамериканец регулярно употребляет алкоголь. Употребление алкоголя в больших количествах связано с повышенным риском развития алкогольной зависимости и нервно-психических расстройств в последующей жизни.
Последние достижения в области изучения микробиома показали, что АР негативно влияет не только на печень и другие системы органов, но и на желудочно-кишечный тракт и его микробиоту. У людей с АР наблюдаются изменения в микробиоме кишечника, характеризующиеся снижением уровня бактерий, связанных с противовоспалительными эффектами и производством короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) - основных метаболитов микроорганизмов кишечника, получаемых в результате ферментации неперевариваемых углеводов. Появившиеся данные о злоупотреблении алкоголем свидетельствуют о том, что оно приводит к значительным изменениям в микробиоме, причем у крыс некоторые эффекты сохраняются с подросткового возраста до взрослого.
Эти изменения могут еще больше ускорить цикл зависимости через ось кишечник-мозг. Интересно, что микробиом кишечника тесно связан с выработкой КЦЖК, а употребление алкоголя напрямую снижает численность бактерий, продуцирующих КЦЖК, и уменьшает уровень КЦЖК в стуле и крови. КЦЖК играют важную роль в регуляции иммунных реакций и поддержании целостности кишечника и гематоэнцефалического барьера. Также было показано, что КЦЖК влияют на поведение, в том числе на поведение, связанное с вознаграждением, стрессом и расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ. У крыс введение КЦЖК, например бутирата натрия, уменьшало вызванное алкоголем повреждение печени и воспаление. Системное применение бутирата натрия даже вызывало у крыс антидепрессантоподобное поведение. Напротив, ацетат, еще одна КЦЖК, способствует развитию тяжелой алкогольной зависимости. На молекулярном уровне модулирование эпигенетической регуляции и экспрессии генов в мозге, потенциально опосредованное КЦЖК, может способствовать их влиянию на поведение, связанное с употреблением алкоголя.
Сообщается, что γ-аминомасляная кислота (ГАМК) играет важную роль в развитии нервно-психических, неврологических расстройств и АР. В нескольких исследованиях сообщалось о снижении уровня ГАМК у воздерживающихся от алкоголя людей с АР, особенно в затылочной коре и передней поясной коре. В исследованиях, посвященных ГАМК, также отмечалось снижение ее уровня в передней поясной коре у лиц, злоупотребляющих алкоголем, по сравнению с лицами, не употребляющими алкоголь. Учитывая структурное сходство с ГАМК, КЦЖК валериановая кислота, была в центре внимания нашего исследования из-за ее потенциального участия в компенсаторных нейрохимических изменениях, связанных со злоупотреблением алкоголем.
Основная цель данного исследования заключалась в оценке потребления алкоголя в мышиной модели после приема валериановой кислоты. Кроме того, мы изучили влияние валериановой кислоты на микробиом кишечника, тревожноподобное поведение и депрессию. Мы также стремились выяснить несколько потенциальных механизмов действия валериановой кислоты, включая ее влияние на эпигенетическую модуляцию и регуляцию ГАМК.
Результаты
В данном исследовании на мышиной модели мы описали потенциальный новый метод лечения алкоголизма на основе микробиомного метаболита (валерат натрия), который может уменьшить чрезмерное употребление алкоголя. Валерат натрия - это натриевая соль валериановой кислоты, короткоцепочечной жирной кислоты, сходной по структуре с ГАМК. Десятидневное пероральное введение валерата натрия ослабляет чрезмерное употребление алкоголя на 40%, снижает концентрацию этанола в крови на 53% и улучшает тревожно-подобное поведение или поведение избегания приближения у самцов мышей, не влияя на общее потребление пищи и воды.
Добавка валерата натрия в корм повышает уровень ГАМК в стуле, крови и амигдале мышей. Он также значительно повышает ацетилирование H4 в амигдале. Транскриптомный анализ амигдалы показал, что добавка валерата натрия приводит к изменениям в экспрессии генов, связанных с функциональными путями, включая калиевые каналы, воспаление, деградацию глутамата, деградацию L-DOPA и психическое поведение. Профилирование 16S-микробиома показало, что прием валерата натрия изменяет состав микробиома кишечника и снижает количество нейроактивных соединений, за счет деградации ГАМК в микробиоме кишечника.
Заключение
Полученные нами данные свидетельствуют о том, что валерат натрия может стать инновационным терапевтическим средством для снижения злоупотребления алкоголем за счет многосторонних механизмов. В будущем планируется провести исследования, чтобы оценить лечебный эффект добавки валерата натрия у животных с алкогольной зависимостью. Для полного понимания механизмов действия валериановой кислоты на употребление алкоголя необходимы дальнейшие исследования.
