В нашем теле обитает бесчисленное множество микроорганизмов, и, как выяснилось, в опухолях тоже.
За последние 5 лет исследователи доказали, что раковые ткани содержат целые сообщества бактерий и грибков. Теперь выяснилось, что некоторые из этих бактерий могут быть союзниками рака. В статье, опубликованной на этой неделе в журнале Nature, группа под руководством Сьюзан Буллман из Онкологического центра Фреда Хатчинсона сообщает, что в опухолях ротовой полости и толстой кишки бактерии живут внутри раковых клеток и стимулируют выработку ими белков, подавляющих иммунный ответ. Эти микроорганизмы могут запустить цепную реакцию, которая мешает иммунной системе уничтожать раковые клетки, а также способствовать метастазированию рака в другие органы.
Это исследование не полностью подтверждает роль бактерий в развитии рака, но оно очень убедительно, считает Лоранс Цитвогель, иммунолог по опухолям из Института Густава Русси. "Это показывает, что бактерии в опухолях толстой кишки и ротовой полости могут активно нарушать иммунное равновесие", - говорит она.
Подтверждение того, что микроорганизмы могут вызывать рост или распространение опухолей, может открыть новые пути повышения эффективности лечения рака, например, путем уничтожения бактерий с помощью антибиотиков. А поскольку каждый вид рака, по-видимому, имеет свой уникальный микробиом, исследователи изучают возможность использования микробов в качестве диагностического инструмента для раннего выявления рака по образцу крови.
До недавнего времени большинство исследователей рака считали, что опухоли стерильны, рассказывает Равид Штраусман, исследователь рака в Научном институте Вейцмана. Но около десяти лет назад, будучи постдоком в Broad Institute, Штраусман случайно обнаружил, что клетки рака поджелудочной железы и колоректального рака человека, культивируемые в лаборатории, перестают реагировать на противораковый препарат гемцитабин, если в культуре присутствуют бактерии Mycoplasma. Бактерии, как он обнаружил, "защищали" клетки, вырабатывая фермент, расщепляющий гемцитабин.
Штраусман обнаружил, что может сделать гемцитабин неэффективным у мышей с раком толстой кишки, вводя животным другие виды бактерий, включая штамм Escherichia coli, и что лечение антибиотиками восстанавливает эффективность препарата. Когда он изучил 113 образцов рака поджелудочной железы человека, он обнаружил бактерии, которые вырабатывали ферменты, разрушающие препарат в 76% из них, что ставит вопрос о том, способствуют ли они резистентности к препаратам в раковых опухолях человека. В настоящее время Штраусман и его коллеги планируют клинические испытания, чтобы выяснить, могут ли антибиотики улучшить лечение рака поджелудочной железы.
Вскоре после этого Грегори Сепич-Пур из Калифорнийского университета в Сан-Диего (UCSD), занялся поиском способов ранней диагностики рака поджелудочной железы. Его мотивировала смерть бабушки от этого рака, который часто диагностируется слишком поздно, чтобы лечение было эффективным. Вдохновленный статьей Штраусмана, опубликованной в 2017 году, Сепич-Пур начал изучать Атлас ракового генома - большую базу данных ДНК раковых опухолей человека - в поисках фрагментов генетического материала микробов.
В марте 2020 года он, Найт и их коллеги сообщили, что микробные РНК и ДНК присутствуют в каждом из 33 типов рака, которые они изучали, и что каждый тип рака имеет уникальный микробиом. Команда также обнаружила эти уникальные микробные сигнатуры в образцах крови больных раком. На основании полученных результатов Сепич-Пур и Найт стали соучредителями компании Micronoma, которая занимается выявлением рака на ранних стадиях по образцам крови - так называемой жидкостной биопсии. Позже, в 2020 году, Штраусман и его коллеги подтвердили, что многие опухоли имеют характерные популяции микробов, и обнаружили, что они в основном обитают внутри раковых и иммунных клеток, а не в межклеточных пространствах.
Грибки также часто поселяются в опухолях. В исследовании 17 000 опухолей, опубликованном в журнале Cell в сентябре, группы UCSD и Вейцмана обнаружили грибковые виды, обитающие в каждом из 35 типов рака. Опять же, каждый тип рака был ассоциирован с определенной комбинацией видов, что может помочь усовершенствовать диагностические инструменты Micronoma. (Штраусман сейчас входит в состав научно-консультативного совета компании).
В статье сообщается еще об одном поразительном открытии: определенные комбинации видов грибков коррелируют с более низкими шансами на выживание при нескольких типах рака, наиболее сильно при раке яичников и молочной железы. В октябре в журнале Cancer Cell другая группа исследователей сообщила нечто подобное: присутствие определенной бактериальной сигнатуры, по-видимому, ускоряет наступление летального исхода при раке поджелудочной железы. Вероятность выживания через 2 года после лечения удваивалась у пациентов, не имевших этой сигнатуры. "Это очень интересная находка", - говорит соавтор исследования Мартин Блейзер, исследователь ракового микробиома из Университета Ратгерса, который также входит в научный консультативный совет Micronoma.
Но ни одно из этих исследований не показывало, как именно грибки или бактерии могут привести к худшему исходу. Теперь Буллман и ее коллеги занялись этим вопросом, изучив восемь опухолей, удаленных у пациентов с раком полости рта, и 19 других опухолей у пациентов с колоректальным раком. Составление карты распространения микроорганизмов показало, что они колонизировали только определенные участки опухолей. В этих инфицированных областях был высокий уровень белков, известных тем, что они подавляют борющиеся с раком Т-клетки или способствуют росту рака. Исследователи обнаружили, что Т-клетки скапливались за пределами этих областей, но внутри их было мало. (Вместо них в регионах содержались нейтрофилы). "Можно предположить, что бактерии каким-то образом заставляют Т-клетки удаляться от опухоли", - объясняет Блейзер.
Используя метод секвенирования единичных клеток, исследователи обнаружили, что бактерии преимущественно инфицируют раковые эпителиальные клетки - которые выстилают внутреннюю поверхность органов - и что только клетки, в которых преобладали бактерии Fusobacterium и Treponema, проявляли иммуносупрессивные и способствующие развитию рака характеристики.
"Эта работа заполняет критический пробел", показывая, что бактерии внутри раковых клеток могут изменять поведение клеток, отмечает Джордж Миллер, врач-онколог и исследователь в Trinity Health of New England.
Буллман и ее коллеги также совместно культивировали виды Fusobacterium со сфероидами рака толстой кишки - маленькими моделями человеческих раковых клеток - помещенными в матрицу, содержащую нейтрофилы, и сравнили их со сфероидами без бактерий. При наличии бактерий нейтрофилы имели тенденцию двигаться в сторону раковых клеток, как и в образцах опухолей пациентов. Исследователи увидели, что инфицированные раковые клетки отрываются от сфероидов и мигрируют, что, по мнению Буллмана, может быть признаком метастазирования.
Цитвогель отметила, что статья рисует правдоподобную картину того, как микробы могут препятствовать защите организма от рака. Тем не менее, модель сфероидов "является редукционистским подходом", предупреждает она; человеческий организм, который имеет разнообразный арсенал иммунных клеток, разносторонний и в основном полезный микробиом, может иметь другие механизмы, которые удерживают рак от метастазирования. Исследование было небольшим и включало только два типа рака, добавляет Штраусман, что оставляет много работы для изучения. Но "исследование Буллман показало нам, как мы должны изучать микробиом опухоли", - говорит он.
"Эта работа сделала большой шаг вперед в этой области".
