В статье, опубликованной недавно в журнале Immunity, исследователи предположили, что вакцины, нацеленные на иммуносубдоминантную, но консервативный стебель гемагглютинина (HA), могут вызвать появление широко нейтрализующих антител (bnAbs) против вирусов гриппа A.
Вирусы гриппа являются высококонтагиозными респираторными патогенами, которые лучше предотвращать, чем бороться с ними, поэтому вакцины остаются наиболее эффективной мерой противодействия вирусам гриппа, снижают тяжесть заболевания и замедляют их передачу.
Существующие вакцины против гриппа вызывают иммунный ответ против гипервариабельной головки HA, что требует частой вакцинации. Напротив, иммуносубдоминантный, но консервативный стебель НА содержит суперсайт, который является мишенью для широко нейтрализующих антител (bnAbs), представляя собой основную мишень для универсальных вакцин. Универсальные вакцины против гриппа необходимы также потому, что невозможно предсказать возникновение пандемической волны гриппа с помощью имеющихся исследовательских методов. В связи с этим идеальным подходом было бы создание и накопление широкореактивной вакцины против вирусов гриппа А групп 1 и 2 и ее раннее развертывание во время пандемии гриппа, что устранило бы необходимость в вакцинах, соответствующих штамму, которые обычно разрабатываются и обновляются ежегодно.
В данном исследовании ученые продемонстрировали, как коктейль из стеблевых наночастиц HA группы 1 и 2 может помочь инициировать внутригрупповые и широкореактивные нейтрализующие bnAbs и защитные иммунные ответы против широкого спектра вирусов гриппа А у мышей, хорьков и приматов. Стебель H10 занимает уникальное положение между стеблями HA группы 2, т.е. филогенетически H3 и H7, и обладает несколько большей идентичностью последовательностей и сольватированных остатков, чем H3 и H7. Поэтому исследователи предположили, что иммуноген(ы) на основе стебля группы 2 на основе H10 может иметь лучшую антигенную поверхность, чтобы активизировать широкую перекрестную реакцию антител против нескольких вирусов гриппа.
В ходе исследования они структурно стабилизировали стебель НА H10 в нативных тримерах и поместили их на самособирающиеся наночастицы ферритина под названием H10ssF с помощью ранее разработанного метода. Затем они очистили самособирающиеся H10ssF из супернатанта культуры трансфицированных клеток млекопитающих, что дало отчетливый пик ~1,2 МДа при хроматографии.
Реконструкция частицы H10ssF с помощью криоэлектронной микроскопии показала структурные элементы ферритинового ядра и шипы тримеров HA-стебля с разрешением 4,8 A ̊. Далее, они измерили термостабильность H10ssF с помощью дифференциальной сканирующей флуорометрии. Кроме того, команда оценила антигенную целостность H10ssF. Анализ микронейтрализации вирусов выявил гетеросубтипичные реакции вируснейтрализующих антител у мышей и хорьков, а их сыворотки нейтрализовали все пять псевдотипированных вирусов, представляющих вирусы гриппа А человека групп 1 и 2.
Недавнее исследование показало, что подтип вируса гриппа, с которым человек впервые столкнулся в раннем детстве (H1N1, H2N2 или H3N2), определяет его "иммунологический импринт". Это, вероятно, вносит зависящую от года рождения предвзятость в иммунный репертуар и влияет на групповое предпочтение иммунитета, обусловленного вакциной, что затрудняет достижение всеобщего иммунитета против гриппа у людей. Тем не менее, кандидаты в вакцины, находящиеся в активной клинической разработке, показали многообещающие результаты в клинических испытаниях I фазы на людях, вызвав реакцию антител, направленную на стебли НА, у взрослых людей с уже существующим иммунитетом против гриппа.
Наночастицы стеблей НА группы 1 и наночастицы стеблей НА группы 2, о которых сообщалось в исследовании, уже вступили в фазу 1 клинических испытаний, оценивающих их безопасность и иммуногенность на людях. Вскоре появится множество информации о стратегиях вакцинации на основе стеблей НА, показывающих способы вызвать и перестроить иммунный репертуар у людей в условиях уже существующего иммунитета против гриппа. В качестве альтернативы, создание направленного на стебли широко перекрестно-реактивного иммунологического импринта посредством вакцинации новорожденных вполне осуществимо, хотя то же самое представляется маловероятным для взрослых.
Строительный блок наночастиц стебля НА закодирован одним геном (ген DH3-3 человека), что делает его кандидатом для генетических методов доставки вакцин, таких как мРНК и рекомбинантные вирусные векторы. Эти способы вакцинации помогли успешно бороться с текущей пандемией SARS-CoV-2 и, как ожидается, будут играть важную роль в будущих вакцинах. В целом, данное исследование позволило доказать, что эти виды вакцин с новыми инновационными адъювантами помогут преодолеть такие проблемы, как предсуществующий клеточный иммунитет и долговечность. Этот подход также предлагает лучшие варианты производства и снижения дозы наряду с созданием широкого межгруппового защитного иммунитета против нескольких вирусов гриппа.
