Воспаление и иммунная активация ассоциированы с риском инфицирования Mycobacterium tuberculosis у новорожденных, вакцинированных БЦЖ (аннотация)Воспаление и иммунная активация ассоциированы с риском инфицирования Mycobacterium tuberculosis у новорожденных, вакцинированных БЦЖ
У большинства инфицированных M.tb людей инфекция либо элиминируется, либо сдерживается иммунным ответом хозяина, что приводит к состоянию бессимптомной инфекции.
БЦЖ, единственная лицензированная вакцина против ТБ, не обеспечивает адекватной защиты от легочного заболевания, с особенно низкой эффективностью в эндемичных по ТБ районах; следовательно, срочно необходима новая и усовершенствованная вакцина.
Разработке эффективной и действенной вакцины против ТБ способствовало бы улучшение понимания защитного иммунитета. Хотя известно, что многие аспекты иммунитета хозяина играют роль в защите от ТБ, определенные и подтвержденные корреляты защиты отсутствуют. Выявление иммунных коррелятов защиты в исследованиях на людях позволит рационально проектировать и разрабатывать кандидатов в вакцины против ТБ, а системы доставки антигенов можно будет оптимизировать, чтобы индуцировать эти иммунные корреляты. Валидирование иммунных коррелятов в конечном итоге позволит разработать и лицензировать вакцины без необходимости проведения дорогостоящих и трудоемких полевых исследований эффективности.
В отсутствие образцов, полученных в ходе испытаний эффективных противотуберкулезных вакцин, где можно выявить корреляты защиты, изучение иммунных коррелятов риска в проспективных образцах может помочь в этой области. Хотя вакцина MVA85A не обеспечила более высокой эффективности по сравнению с вакцинацией только БЦЖ, образцы, собранные у вакцинированных БЦЖ южноафриканских новорожденных, которые участвовали в испытании эффективности MVA85A, дают хорошую возможность для изучения коррелятов риска заболевания ТБ и инфицирования M.tb в этой важной целевой популяции.
(MVA85A - вакцина против туберкулеза, разработанная исследователями под руководством профессора Хелен Макшейн из Оксфордского университета. Эта вакцина обеспечивает более высокие уровни длительного клеточного иммунитета при использовании вместе с БЦЖ. Клинические испытания фазы I были завершены, а затем клинические испытания фазы II прошли в Южной Африке. Испытания эффективности проходили параллельно с 2009 по 2019 год - прим.пер.).
Ранее мы показали в исследовании случай-контроль, изучая иммунные корреляты риска заболевания ТБ в той же когорте южноафриканских новорожденных, что более низкий уровень специфического БЦЖ ex-vivo IFN-γ ответа, более низкий уровень специфических IgG антител Ag85A и более высокая неантигенспецифическая активация CD4+ T-клеток ассоциируются с повышенным риском заболевания ТБ.
Мы определили транскриптомные сигнатуры, которые коррелируют с прогрессированием от инфекции M.tb до заболевания ТБ у подростков Южной Африки. Измерение этих сигнатур было переведено с помощью микрофлюидной RT-qPCR, что позволяет более эффективно применять их в дальнейших исследованиях. Персистирующие вирусные или бактериальные инфекции могут привести к активации Т-клеток и дисфункции антиген-специфических Т-клеток.
Ранее мы изучали связь между инфекцией цитомегаловируса человека (ЦМВ) и активацией Т-клеток, используя образцы из той же когорты южноафриканских новорожденных. Мы обнаружили, что специфический для ЦМВ ответ IFN-γ был связан с активацией CD8+ Т-клеток и повышенным риском последующего заболевания туберкулезом. Аналогичным образом, реакция на антитела к ЦМВ была связана с повышенным риском заболевания ТБ у взрослых жителей Уганды. Инфекция ЦМВ, приобретенная на первом году жизни, ассоциируется с повышенным риском заболевания ТБ у южноафриканских новорожденных. Было также показано, что респираторные вирусные инфекции связаны с повышенным риском прогрессирования ТБ и способствуют переходу к положительной генной сигнатуре ТБ.
Учитывая время и затраты, необходимые для оценки эффективности кандидатных противотуберкулезных вакцин в испытаниях по профилактике заболевания, в последнее время акцент был смещен на исследования по профилактике инфицирования M.tb, как способ оценки эффективности кандидатных противотуберкулезных вакцин на людях до проведения испытаний. Возможное предположение, подразумеваемое в этом подходе, заключается в том, что одни и те же иммунологические механизмы обеспечивают защиту как от заболевания ТБ, так и от инфекции M.tb. Важно определить обоснованность этого предположения.
В нашем текущем исследовании мы изучили образцы, собранные у южноафриканских новорожденных, которые участвовали в испытании эффективности вакцины MVA85A5, чтобы определить, являются ли корреляты риска заболевания ТБ, выявленные нами в этой популяции , также коррелятами риска инфицирования M.tb. Мы охарактеризовали исходные иммунные реакции до инфицирования M.tb в двух группах 4-6-месячных детей, вакцинированных БЦЖ: дети, которые заразились M.tb в период наблюдения 2-3 года, но у которых не развилось заболевание, и дети, которые оставались неинфицированными в течение всего исследования, которые были обозначены как M.tb-инфицированные и M.tb-неинфицированные, соответственно. Инфекция M.tb определяется по переходу в положительную реактивность в тесте QuantiFERON.
В данном исследовании мы показали, что факторы, связанные с повышенным риском заболевания ТБ у южноафриканских новорожденных, не связаны с повышенным риском инфицирования M.tb в этой когорте. Однако мы выявили маркеры воспаления и активации иммунитета, а также транскрипты генов, которые связаны с восприимчивостью к инфекции M.tb у южноафриканских детей.
