Использование бактерий для "перестройки" микробиоты кишечника пациента может повысить эффективность ингибиторов контрольных точек.
Ключ к более эффективному лечению рака может скрываться в кишечнике. Новое исследование объясняет, как и почему определенный вид бактерий в пищеварительном тракте значительно улучшает противоопухолевую способность противораковых препаратов, известных как ингибиторы контрольных точек.
Это открытие, основанное на экспериментах на животных, может оказать большое влияние на лечение рака. Ингибиторы контрольных точек показали большой успех в борьбе со многими типами рака, однако у некоторых пациентов они не вызывают особого отклика. Результаты исследований могут привести к новому подходу к повышению эффективности иммунотерапии рака для более широкой популяции пациентов и, возможно, помогут разгадать молекулярную загадку того, почему некоторым людям эти препараты не помогли.
В настоящее время исследователи занимаются разработкой новых терапевтических средств на основе микробиоты, чтобы воплотить научные данные в потенциальное лекарственное средство, которое можно принимать в комбинации с ингибиторами контрольных точек. Они также выясняют, может ли этот подход помочь усилить иммунный ответ организма на другие угрозы, включая вирус, вызывающий COVID-19. "Один вид бактерий, который считался, возможно, вредным, обнаруживается у пациентов, которые лучше реагируют на иммунотерапию ингибиторами контрольных точек. Это заставило нас изучить, почему это происходит и как мы можем использовать эти эффекты у пациентов, которые не отвечают на терапию", - объясняет руководитель исследования Говард Ханг.
Бактерии, находящиеся в центре исследования, относятся к роду Enterococcus. Некоторые виды этого рода широко распространены в кишечнике и были предложены в качестве пробиотиков. Однако известно, что резистентные к антибиотикам и патогенные штаммы также вызывают опасные инфекции у людей и животных. В экспериментах Ханг и его коллеги пытались узнать, как эти бактерии улучшают реакцию на противораковые препараты. "Если вы понимаете механизм, вы можете создать способ его воспроизведения", - говорит Ханг. "Мы хотели узнать, как эти бактерии влияют на иммунную систему".
Группа Ханга обнаружила, что несколько видов энтерококков кодируют уникальный секретируемый фермент, который расщепляет фрагменты клеточной стенки бактерий. Эти микробные метаболиты, известные как пептидогликаны, могут проникать в кровоток и стимулировать иммунную систему к борьбе с опухолями или инфекциями. Ученые показали, что при введении этих бактерий в сочетании с ингибиторами контрольных точек, препараты действуют на мышей более эффективно. Ингибиторы контрольных точек предназначены для активации иммунной системы пациента для атаки на опухоли, обходя "контрольные точки", которые раковые клетки используют, чтобы избежать обнаружения. Чтобы обойти потенциальную устойчивость к антибиотикам и патогенные свойства энтерококка, лаборатория Ханга сконструировала пробиотические бактерии для производства уникального пептидогликана, что также повысило эффективность ингибиторов контрольных точек иммунитета в мышиных моделях опухолей.
Эксперименты Ханга были посвящены иммунотерапии рака, направленной на белки, известные как PD-L1, а также CTLA-4, который позволяет раковым клеткам скрываться от иммунной системы. Препараты против PD-L1 и CTLA-4 показали большой потенциал в борьбе со многими формами рака, но реакция пациентов может сильно варьировать в зависимости от ряда факторов - известных и неизвестных. Окончательно поняв, почему определенные микроорганизмы кишечника, специфические ферменты и метаболиты, вырабатываемые микробами, усиливают действие ингибиторов контрольных точек, Ханг надеется заложить основу для более надежных результатов лечения пациентов.
"Теперь мы планируем использовать эти результаты для создания новых типов адъювантов, которые сделают ингибиторы контрольных точек еще лучше в борьбе с опухолями и более эффективными в больших популяциях пациентов",
- говорит он. "Это яркий пример того, как фундаментальные исследования привели к открытию с потенциалом огромного значения для человека".
Учитывая важность взаимодействия энтерококков с иммунитетом хозяина и иммунотерапией, Ханг и его коллеги использовали революционную технологию редактирования генов CRISPR для эффективного создания новых генетических вариантов конкретного вида энтерококков. Новые результаты опубликованы в журнале Applied and Environmental Microbiology. Значительно усовершенствованные генетические методы должны позволить Хангу и его коллегам глубже раскрыть механизмы иммунной модуляции, а также определить новые мишени для антибиотиков против патогенных штаммов энтерококка.
