Более высокая эффективность комбинированной антибиотикотерапии по сравнению с монотерапией в мышиной модели болезни Лайма (аннотация)Более высокая эффективность комбинированной антибиотикотерапии по сравнению с монотерапией в мышиной модели болезни Лайма
Примерно 10-20% пациентов с болезнью Лайма (БЛ) в период после лечения развивают хроническую форму (Post-Treatment Lyme Disease - PTLD) и продолжают испытывать симптомы в течение 6 месяцев или более после лечения.
Персистирующая инфекция Borrelia burgdorferi (Bb), которую не удается уничтожить с помощью антибиотикотерапии с соблюдением рекомендаций, способствует развитию PTLD, хотя существуют и другие предполагаемые причины. Американское общество инфекционных болезней (IDSA) и другие международные организации по инфекционным заболеваниям рекомендуют монотерапию БЛ доксициклином или амоксициллином . Монотерапия может быть эффективной через 3-30 дней после укуса клеща с частотой ответа 89% и выше. Однако задержки в лечении значительно снижают эффективность антибиотиков и многие пациенты испытывают хронические боли в опорно-двигательном аппарате, утомляемость и когнитивную дисфункцию. Исследования пациентов с PTLD показывают не только задержку иммунной активации/воспаления в мозге, но и динамические изменения в лобной доле, связанные с замедлением скорости обработки информации. Лечение PTLD затруднено из-за отсутствия тестов на персистирующую инфекцию и неоднозначных результатов лечения хронической болезни Лайма в клинических испытаниях.
Исследования на мышах, собаках и приматах показали сохранение спирохет после лечения доксициклином или цефтриаксоном, причем сохранение более вероятно, когда лечение проводится в фазе диссеминации. В одном из исследований на мышах с 3-месячной инфекцией было показано, что 5-дневный прием цефтриаксона предотвращает выделение спирохет из тканей, с оговоркой, что мышей подвергали эвтаназии через 7-10 дней после лечения. Последующие исследования показали, что инфекция возобновлялась через 12-18 месяцев после лечения цефтриаксоном. Таким образом, продолжительность терапии до и после лечения влияет на результаты ее эффективности. Исследования in vitro продемонстрировали повышение эффективности при использовании комбинаций антибиотиков. В имеющихся на сегодняшний день исследованиях, учитывающих эти ограничения, показано, что комбинация даптомицин + цефоперазон + доксициклин уничтожает персистирующие Bb в культуре, а комбинация даптомицин + доксициклин + цефтриаксон уничтожает персистирующие Bb у мышей.
Комбинированная терапия является альтернативным подходом к лечению Bb-инфекции и уже хорошо зарекомендовала себя при лечении персистирующих бактерий, таких как M. tuberculosis и Brucella melitensis, у людей и на животных моделях. Было проведено только одно рандомизированное клиническое исследование с использованием более одного препарата (доксициклин и цефтриаксон), но препараты назначались в отдельные временные периоды, а не одновременно, и лечение не показало улучшения состояния пациентов. В другом исследовании цефтриаксон применялся в течение 2 недель с последующим рандомизированным 12-недельным лечением, состоящим из (а) комбинации кларитромицина и гидроксихлорохина; (б) доксициклина; или (в) плацебо. Эта комбинация оказалась столь же эффективной, как и лечение только цефтриаксоном, но критерии включения/исключения были очень строгими. Препятствия для проведения клинических испытаний комбинированной терапии включают разногласия в отношении причины PTLD и ограниченные доклинические доказательства эффективности.
Наши результаты подтверждают ранее полученные данные о том, что монотерапия не уничтожает Bb-инфекцию у всех мышей, оставляя часть мышей с персистирующей Bb-инфекцией. Комбинация цефтриаксон + доксициклин может быть хорошим кандидатом для будущих исследований. Жизнеспособные Bb не были обнаружены в культуре тканей. Цефтриаксон и доксициклин уже используются в качестве монотерапии для лечения БЛ, и оба хорошо переносятся с благоприятным профилем безопасности. Также изучалось добавление карбомицина к комбинации цефтриаксон + доксициклин, но карбомицин не обеспечил дополнительного эффекта.
Цефотаксим + доксициклин также эффективно уничтожали Bb-инфекцию - жизнеспособные Bb не были обнаружены в культуре тканей. Также было изучено добавление лоратадина к комбинации цефтриаксон + доксициклин, но лоратадин не обеспечил дополнительного эффекта.
Дапсон в двойной или тройной комбинации с рифампицином, клофазимином или рифампицином + клофазимином также эффективно уничтожал жизнеспособные Bb. Комбинации дапсона с рифампицином, клофазимином или с обоими препаратами уже являются препаратами выбора для лечения M. tuberculosis с множественной лекарственной резистентностью или проказы (дапсон) и имеют достаточные доказательства безопасности и переносимости в этой популяции. Кроме того, клинические исследования показали эффективность комбинированной терапии дапсоном у пациентов с болезнью Лайма с хроническими симптомами/PTLD. Результаты этого исследования и хорошо документированное использование в людях делают эту комбинацию привлекательной для дальнейшего исследования.
Некоторые комбинированные препараты были неэффективны для уничтожения Bb. В трех комбинациях (азлоциллин + бактрим, дисульфирам + бактрим, дисульфирам + азлоциллин) уровень персистирующей инфекции был таким же, как у контрольных мышей. Кроме того, мыши, получавшие цефотаксим + карбомицин, были отрицательны в отношении Bb в тканях клещей, но при этом в тканях клещей РНК была обнаружена Bb, что указывает на наличие жизнеспособных организмов. Наличие ДНК Bb в тканях клещей при отсутствии РНК Bb наблюдалось у мышей в большинстве групп комбинированной терапии. Наличие ДНК в отсутствие РНК, скорее всего, указывает на то, что ДНК принадлежит остаткам нежизнеспособных Bb. Степень влияния нежизнеспособных Bb на иммунный ответ после комбинированной терапии требует дальнейшего изучения.
Доксициклин и цефтриаксон не были включены в это исследование. Они хорошо изучены и не эффективны для уничтожения персистирующей формы Bb. Целью данного исследования было оценить эффективность монотерапии и комбинированных препаратов для устранения in vivo длительной инфекции Bb. Полученные результаты свидетельствуют о том, что несколько различных комбинированных препаратов могут полностью устранить инфекцию у всех мышей, в то время как лечение монопрепаратами не устраняет Bb-инфекцию у части мышей. Комбинированные препараты, особенно те, которые были представлены в данном исследовании, нуждаются в дальнейшем изучении перед проведением испытаний на людях. Мыши в данном исследовании были инфицированы путем инъекции.
В дальнейшей работе следует изучить эффективность комбинированной терапии при заражении через укус клеща. Заражение через укус клеща ранее использовалось в исследованиях с участием макак-резусов. Эти комбинации также должны быть протестированы против других штаммов Bb, таких как N40, JD1 и 297, из-за плазмидных вариаций и генетического разнообразия среди штаммов Bb, а также потери нескольких плазмид в персистирующей форме спирохет после антимикробной обработки у мышей. Чувствительность к антибиотикам также меняется в зависимости от штаммов и изолятов. Дополнительные исследования на приматах также позволят получить информацию, важную для перехода к клиническим испытаниям на людях.
