В течение последних двух зим использование масок, избегание скопления людей и другие меры по профилактике COVID-19 привели к резкому снижению числа случаев инфицирования многими распространенными зимними респираторными вирусами, включая грипп.
Однако все указывает на то, что нынешняя зима в Северном полушарии будет другой. Число случаев заражения гриппом растет и также наблюдается рост заболеваемости респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ). Эти тенденции, наряду с продолжающейся пандемией COVID-19, вызвали прогнозы о "триплдемии" этой зимой, когда сообщества будут охвачены вспышками нескольких респираторных вирусов одновременно. Что произойдет, если в этом патогенном супе человека одновременно поразит более одного вируса?
"Люди задумались об этом еще в 1950-60-х годах, - объясняет иммунолог Йельской школы медицины Эллен Фоксман, - когда они заметили, что первоначальная вирусная инфекция иногда защищает от второй одновременной инфекции в клеточных культурах. Однако тогда это нельзя было проанализировать на человеческих популяциях, "потому что у нас не было хороших тестов на эти вирусы примерно до последних 10-15 лет, когда ПЦР стала способом тестирования на вирусы". Все, что мы знали, это то, что все болеют зимой, отмечает Фоксман.
Таким образом, "большая часть того, что мы знаем о вирусной инфекции, патогенезе [и] эпидемиологии вирусных инфекций, основано на подходе "один вирус - одна болезнь", а это не соответствует действительности", - утверждает Пабло Мурсия, вирусолог из Центра по изучению вирусов Университета Глазго. В окружающей среде циркулирует множество вирусов, и могут возникать заболевания, вызванные сопутствующими инфекциями, но мы мало знаем о том, как люди реагируют на них, подчеркивает он. Исследования вирусных взаимодействий были довольно редкими, но постепенно они становятся все более распространенными.
Данные о том, что происходит при взаимодействии вирусов, постепенно накапливаются на основе популяционных, индивидуальных и клеточных данных. В некоторых случаях инфекции могут усугубляться и вызывать более серьезные симптомы, чем каждая из них сама по себе. Но вирусы часто взаимодействуют негативно - явление, известное как вирусная интерференция. Улучшить наше понимание этих взаимодействий очень важно, поскольку это поможет нам понять, как вирусы распространяются в реальной жизни. Более того, разгадав механизмы, которые вирусы используют для взаимодействия с другими патогенами, мы сможем найти новые подходы к лечению пациентов.
Во второй половине 20 века не только начали появляться доказательства того, как один вирус может блокировать другой, но и определенные эпидемиологические закономерности вспышек респираторных вирусов указывали на существование вирусной интерференции. Например, данные, полученные в Норвегии с 1974 по 1981 год, показали, что инфекции RSV и гриппа не достигают эпидемического пика одновременно, а анализ исследований, проведенных в 1970-х годах в Индии и Непале, показал, что один тип аденовируса имеет тенденцию преобладать в данной деревне, часто исключая другие. Совсем недавно исследователи сообщили, что привычная сезонная эпидемия обычных респираторных вирусов задержалась во время эпидемии гриппа в 2009-2010 годах в Пекине и Франции.
Используя возможности, открывшиеся благодаря применению новых технологий ПЦР, Мурсия и его коллеги проанализировали 44 230 случаев респираторных заболеваний в Шотландии в период с 2005 по 2013 год. Анализ был основан на данных пациентов, одновременно протестированных на 11 вирусов - включая риновирус, грипп А и В, RSV и сезонные коронавирусы. Из всех пациентов, у которых тест был положительным хотя бы на один вирус, 11% из них имели коинфекцию - чаще всего двумя вирусами, но некоторые пациенты имели до пяти вирусов на момент взятия образца.
Полученные результаты позволяют взглянуть на частоту коинфекций на уровне хозяина и добавляют доказательства положительных и отрицательных взаимодействий между этими вирусами. В частности, статистический анализ распространенности каждой пары вирусов на популяционном уровне выявил явные признаки положительного взаимодействия между различными вирусами парагриппа, которые вызывают респираторные инфекции у новорожденных и маленьких детей, а также между метапневмовирусами и RSV, которые также довольно часто встречаются у детей младшего возраста. Напротив, негативные взаимодействия проявились между вирусами гриппа В и аденовирусами, а также между риновирусами и вирусом гриппа А.
Инфекции риновирусами, которые являются наиболее распространенным виновником обычной простуды, также блокировали заражение гриппом в других исследованиях, в том числе и в исследовании под руководством Фоксман. Рене Чан, клеточный биолог из Китайского университета Гонконга, и ее коллеги изучили это взаимодействие на популяционном, индивидуальном и клеточном уровнях, подтвердив негативное взаимодействие между двумя вирусами на всех из них. Это явление необходимо изучить на всех этих трех уровнях, чтобы подтвердить, что оно действительно имеет место, считает она.
Одним из ключевых механизмов наблюдаемой интерференции является неспецифический иммунный ответ на первый вирус, который переводит человека в антивирусное состояние, обеспечивающее защиту от других потенциальных захватчиков.
Врожденная иммунная система вооружается
В последние годы разработка органоидных моделей пролила дополнительный свет на то, как работает вирусная интерференция. В лабораторных экспериментах с респираторными вирусами "вы хотите, чтобы ткань, которая заражается, была как можно более похожа на ту, что находится в наших дыхательных путях", - объясняет Фоксман. Чтобы добиться этого, ее сотрудники используют органоиды, созданные из стволовых клеток, индуцированных для формирования эпителия дыхательных путей человека. "Они дифференцируются в ткань, которая очень похожа на ткань, выстилающую наши дыхательные пути", - объясняет она.
В исследованиях, опубликованных в 2020 и 2021 годах, Фоксман и ее коллеги сообщили, что первоначальное заражение риновирусом вызвало сильный и быстрый врожденный иммунный ответ, который предотвратил последующее заражение гриппом или SARS-CoV-2 в органоидной модели. "В организме есть специализированные сенсоры, которые воспринимают структуры, общие для многих вирусов, и неважно, какой именно вирус, - пояснила Фоксман. Например, обнаружение вирусной РНК заставляет инфицированные клетки выделять интерфероны - молекулы, которые предупреждают соседей о том, что рядом находится вирус. В результате, по ее словам, этот выброс повышает регуляцию так называемых интерферон-стимулированных генов (ISGs), которые кодируют противовирусные белки, некоторые из которых "блокируют проникновение вируса в клетки, некоторые блокируют выход вируса из клетки, другие просто отключают все клеточные механизмы, необходимые вирусу для размножения. Множество различных вирусов могут включить этот ответ, и множество различных вирусов также не могут развиваться, если этот ответ включен."
На основании лабораторных экспериментов и математических моделей исследователи также предположили, что определенную роль может играть прямая конкуренция, когда вирусы борются друг с другом за клетки для инфицирования, рецепторы клеточной поверхности или клеточные ресурсы. Однако внутри хозяев эта конкуренция может быть связана с иммунным ответом. Это происходит потому, что, реплицируясь быстрее, вирус, получивший преимущество в соревновании, может расширить свои позиции, заставляя хозяина входить в антивирусное состояние, которое может действительно ограничить второй или третий вирус от проникновения и реального заражения в этой среде.
Всегда ли работает вирусная интерференция?
Однако то, будет ли вирус препятствовать возникновению второй инфекции, зависит от многих факторов, некоторые из которых связаны с самим иммунным ответом: как вирусы вызывают интерфероновый ответ, а также как они на него реагируют, время инфицирования и способность хозяина продуцировать этот врожденный ответ. Например, уязвимые группы населения, будь то беременные женщины, пожилые люди или люди с высоким индексом массы тела, часто демонстрируют ослабленный врожденный иммунный ответ. Таким образом, возникает вопрос, являются ли эти группы населения более восприимчивыми к коинфекциям.
Время инфицирования также имеет значение. "Допустим, кто-то болел гриппом, вирус попал в легкие и повредил ткани", - говорит Фоксман. Этот человек может все еще восстанавливаться после этого повреждения, когда он заразится вторым вирусом, когда "весь эффект интерферона исчезнет". Это правдоподобный сценарий, при котором вторая инфекция может ухудшить ситуацию, "потому что ткани не находятся в нормальном здоровом, жизнеспособном состоянии". Но даже если инфекции протекают одновременно, "мое основное предположение, - добавляет Фоксман, - заключается в том, что интерференция, а не потенцирование более вероятны, если первая инфекция является слабой и быстро вызывает сильный врожденный иммунный ответ хозяина".
Учитывая, что эта инфекция существует всего несколько лет, еще меньше известно о коинфекциях с участием SARS-CoV-2. Тем не менее, иммунные признаки заболевания дают некоторые представления о том, как это происходит. Недостаточная выработка интерферона была связана с повышенной уязвимостью к SARS-CoV-2, поэтому исследователи задаются вопросом, не склонны ли пациенты с меньшей реакцией на интерферон к коинфекции или к более тяжелому течению заболевания. Есть некоторые эпидемиологические данные и исследования на животных, указывающие на потенциальное взаимодействие между гриппом и SARS-CoV-2, которое может ухудшить клинические исходы. Например, несмотря на то, что, по наблюдениям исследователей, риск заражения SARS-CoV-2 у пациентов с гриппом был ниже, клинический исход в случаях коинфекции был более тяжелым, чем в тех, где был обнаружен только один из двух вирусов. У золотистых сирийских хомячков, коинфицированных SARS-CoV-2 и гриппом, после коинфекции также наблюдалось большее поражение легких по сравнению с животными, инфицированными одним из двух вирусов.
Однако Мурсия подчеркивает, что пока мы мало знаем о том, как SARS-CoV-2 взаимодействует с другими вирусами в реальной жизни. Это будет первая зима в Северном полушарии, когда может произойти много случаев коинфекции SARS-CoV-2 и других вирусов, и все же, возможно, потребуется несколько сезонов нормального перемешивания людей, чтобы действительно наблюдать четкие модели взаимодействия, отмечает он.
Изучение вирусной интерференции
Несмотря на то, что остается так много открытых вопросов, все источники сходятся во мнении о важности улучшения нашего понимания вирусных взаимодействий. Врачам и специалистам здравоохранения необходимо гораздо чаще отслеживать коинфекции, потому что есть данные, что они влияют на то, "как вирусы ведут себя в организме человека... и насколько тяжелым может быть заболевание", - считает Фоксман. Как только исследователи лучше поймут, насколько часты коинфекции, а также связанные с ними клинические исходы, мы сможем использовать эту информацию для улучшения лечения пациентов, зараженных этими вирусами, говорит она. "Каждый раз, когда вы расширяете парадигму понимания патогенеза заболевания, [это] открывает двери для вмешательств, о которых вы даже не задумывались". Например, вакцины и противовирусные препараты важны для общественного здравоохранения, но у нас есть и то, и другое для COVID-19 и гриппа, и "оба эти заболевания все еще остаются огромными проблемами общественного здравоохранения", - отмечает Фоксман. Нам нужны дополнительные взаимодополняющие стратегии, которые бы подходили к проблеме с другой стороны, говорит она.
Основываясь на накопленных данных о том, что риновирусы, которые иногда не вызывают никаких симптомов, взаимодействуют с другими респираторными вирусами, Чан предполагает, что вирусы, вызывающие бессимптомные инфекции, могут быть ключевыми игроками в вирусной интерференции, добавляя, что необходимо приложить больше усилий для мониторинга и понимания того, как эти вирусы могут обеспечивать естественную защиту от других патогенов и какие пути они вызывают. Тем не менее, Фоксман утверждает, что вряд ли вирусная интерференция помешает нам наблюдать высокую циркуляцию респираторных вирусов этой зимой. Это явление может означать, что "мы не получим пиковую волну каждого из них в одно и то же время", - говорит она, - скорее "они могут быть ступенчатыми".
В любом случае, важно продолжать принимать меры предосторожности, включая вакцинацию, добавляет она, поскольку "чтобы заболеть, не нужно двух вирусов". Хотя полученные сведения о вирусной интерференции "еще не пригодны для практического применения", есть уже известные технологии, которые, как мы знаем, могут принести реальную пользу прямо сейчас".
