В мире насчитывается около 530 миллионов человек, страдающих сахарным диабетом (СД), и по прогнозам к 2050 году их число достигнет 1,3 миллиарда человек.
Кроме того, по оценкам, 44,7% людей во всем мире, страдающих СД, не знают о своем статусе СД. Аберрантная сигнализация инсулина является основной причиной гипергликемии. Два основных типа диабета - это диабет 1 типа (T1DM, инсулинодефицит) и 2 типа (T2DM, инсулинорезистентность), при этом люди с T2DM часто нуждаются в лечении инсулином. Пациенты с СД более восприимчивы к бактериальным инфекциям, что приводит к высокой частоте тяжелых и хронических инфекций у людей с СД. Инфекции кожи и мягких тканей (ИКМТ) являются наиболее распространенными инфекциями у людей с диабетом. Неконтролируемый диабет приводит к гипергликемии, что ведет к повышению концентрации глюкозы в крови и тканях, что увеличивает риск развития ИКМТ, которые у больных диабетом часто протекают тяжело и требуют ампутации конечностей, особенно пальцев и стоп.
Микросреда диабетической инфекции сложна и включает в себя несколько факторов, которые способствуют частоте и тяжести инфекции, а также неэффективности антибиотикотерапии. Повышенная восприимчивость к инфекциям у людей с диабетом обусловлена сочетанием факторов, включая иммуносупрессию, гипергликемию и недостаточную васкуляризацию конечностей. Иммунная супрессия, связанная с диабетом, приводит к дисфункции фагоцитов, у которых снижен окислительный синтез, что приводит к недостаточной очистке организма от бактерий. Гипергликемия может значительно ускорить развитие бактериальной инфекции и было показано, что гены вирулентности бактерий повышаются в моделях мышиной инфекции, вызванной гипергликемией.
Staphylococcus aureus является наиболее распространенным патогеном, ассоциированным с диабетическими ИКМТ. S. aureus использует глюкозу в качестве преимущественного источника углерода и становится гипервирулентным при диабетических инфекциях ИКМТ. Кроме того, у мышей с диабетом замедлен иммунный ответ и нарушено фагоцитарное уничтожение S. aureus в крови и тканях. Вследствие более частых и тяжелых инфекций у пациентов с СД чаще требуется применение антибиотиков и наблюдается более высокая частота неудач антибиотикотерапии.
Антимикробная резистентность (AMR) еще больше усложняет лечение инфекций у лиц с СД. AMR представляет собой новую угрозу для глобального общественного здравоохранения и является причиной более 4 миллионов смертей в 2019 году, а по прогнозам к 2050 году достигнет 10 миллионов смертей. Кроме того, экономические последствия AMR, по оценкам, превысят 1 триллион долларов США в виде расходов на здравоохранение к 2050 году. Диабетическое микроокружение способствует развитию более инвазивных и тяжелых инфекций, что приводит к увеличению использования антибиотиков в попытке борьбы с этими инфекциями. Вызывает беспокойство тот факт, что у пациентов с СД на 60% увеличилось количество назначений антибиотиков при инфекциях нижних дыхательных путей. Недавно было показано, что эволюция антибиотикорезистентности происходит быстрее в организме иммунокомпрометированного хозяина.
Диабетические ИКМТ характеризуются гипергликемией и иммунокомпромиссом, поэтому мы попытались определить, будет ли S. aureus быстрее развивать резистентность к антибиотикам в условиях диабетической инфекции по сравнению с недиабетической инфекцией. В представленных здесь результатах мы показали, что мутанты, резистентные к рифампицину, появляются только в результате ИКМТ у мышей-диабетиков и никогда не наблюдаются у здоровых мышей. Появившись, рифампицин-резистентные мутанты быстро становятся лидерами бактериальной популяции под давлением антибиотиков уже через 5 дней после инфицирования. Мы обнаружили, что подавление иммунитета способствует возникновению резистентности, однако усиленная пролиферация является главным образом следствием повышенной доступности глюкозы, способствующей быстрому росту резистентных бактерий.
Полученные данные свидетельствуют о том, что инфекционная среда при диабете является идеальным резервуаром для возникновения и распространения AMR S. aureus. Быстрый рост популяции диабетиков в сочетании с одновременным увеличением числа AMR представляет собой серьезную проблему для глобального здравоохранения. Наша работа дает базовое понимание того, как S. aureus развивает AMR при диабетических ИКТМ и как микросреда диабетической инфекции способствует быстрому распространению этих резистентных бактерий.
В целом эта работа устанавливает прямую связь между диабетом и возникновением и распространением AMR. Представленные здесь данные могут послужить основой для разработки стратегий лечения и подчеркивают острую необходимость разработки и внедрения более эффективных антибактериальных соединений для улучшения исходов инфекций у пациентов с диабетом.
