Дифференциальный мукозальный тропизм и диссеминация классической и гипервирулентной инфекции Klebsiella pneumoniae (аннотация)Дифференциальный мукозальный тропизм и диссеминация классической и гипервирулентной инфекции Klebsiella pneumoniae
Klebsiella pneumoniae (Kp) - это неподвижная грамотрицательная бактерия, принадлежащая к семейству Enterobacteriaceae.
В зависимости от патотипа она подразделяется на классическую (c) и гипервирулентную (hv). Термин "гипервирулентная" был впервые введен в 1980-х годах после случаев возникновения абсцессов печени и осложненного септического эндофтальмита на Тайване, вызванных Kp. Однако современное понимание этого заболевания показывает, что классическая и гипервирулентная классификации выходят за рамки различий в зарегистрированных клинических фенотипах. Они также связаны с конкретным географическим распространением, предпочтением клональных групп, резистентностью к антимикробным препаратам и экспрессией факторов вирулентности.
В частности, cKp эндемичны по всему миру, обычно обладают множественной лекарственной резистентностью и ассоциируются с внутрибольничными инфекциями (ВБИ). Среди ВБИ наиболее распространены cKp, относящиеся к клональной группе 258 (CG258), при этом в Северной Америке и Европе преобладают последовательности типа (ST) 258 и ST512, а в Китае и на Тайване - ST11. Однако в других частях Азии, где проводились общенациональные молекулярно-эпидемиологические исследования, сообщалось о большом разнообразии ST среди cKp ВБИ без четкого преобладания ST. С другой стороны, hvKp представляет собой серьезную проблему в Азии, где часто встречаются инфекции, вызванные hvKp.
Эндемичность hvKp в настоящее время ограничивается азиатскими странами, а преобладающими клонами являются CG23 (ST23, ST26, ST57 и ST163), CG65 (ST65 и ST375) и CG86 (ST86). До сих пор большинство hvKp-инфекций являются лекарственно-чувствительными. Наиболее распространенным является ST23, распространенность которой среди больных hvKp составляет 30-85%. Важно отметить, что спорадические случаи ST23 Kp начали появляться в различных частях Европы и Северной Америки, что указывает на возможность расширения эндемичности.
Современное состояние исследований Kp демонстрирует смещение в сторону cKp, при этом больший акцент делается на AMR-природе этого типа штаммов с точки зрения общественного здравоохранения. Это объясняется тем, что большинство hvKp по-прежнему поддаются лечению существующими антибиотиками. Однако все большее беспокойство вызывает конвергенция AMR и гипервирулентности у Kp, которая опосредована вирулентностью или горизонтальным переносом генов резистентности. Это создает значительный риск возникновения вспышек с AMR hvKp, которые являются одновременно патологически агрессивными и трудно поддаются лечению.
Несмотря на растущую распространенность Kp, механизм патогенеза остается неясным как для cKp, так и для hvKp. Наше исследование направлено на выяснение механизма тропизма и патогенеза Kp, который отличает cKp и hvKp на поверхности слизистой оболочки. Мы предполагаем, что поверхность слизистой оболочки хозяина является критической точкой входа патогена и вероятной детерминантой прогрессирования заболевания. Лучшее понимание начала инфекции и патогенности позволит лучше прогнозировать развитие болезни и ее исход. В частности, Kp часто вызывает пневмонию и инфекции мочевыводящих путей, которые связаны с мукозальной системой. Кроме того, было показано, что Kp колонизирует носоглотку и желудочно-кишечный тракт бессимптомных носителей, а развитие клинических форм заболевания оказалось связанным с колонизацией.
Однако последовательность событий, приводящих к развитию инфекции или прогрессированию осложнений в различных слизистых оболочках, остается недостаточно определенной. Существующие исследования в основном сосредоточены на генетическом профилировании факторов вирулентности бактерий и не дают адекватного ответа на этот вопрос. В настоящее время не существует стандартных животных моделей инфекции Kp, которые бы точно имитировали клиническое заболевание. Кроме того, не существует моделей колонизации желудочно-кишечного тракта, в которых можно было бы обнаружить Кр без предварительного лечения антибиотиками или искусственной предварительной обработки бикарбонатом натрия. Поэтому существует настоятельная потребность в системе in vivo, которая могла бы точно моделировать инфекцию Kp в слизистых оболочках и обеспечивала бы сложность взаимодействия хозяина и патогена.
В данном исследовании мы предположили, что cKp и hvKp обладают различным тропизмом к слизистой оболочке, что может определять их различную склонность вызывать осложнения заболевания или устанавливать хроническую колонизацию. Для исследования этого вопроса мы выбрали наиболее распространенные ST258 в США и ST23 в Азии в качестве репрезентативных клонов cKp и hvKp и создали патогенные модели инфекции слизистой оболочки ST258 и ST23, которые не требуют предварительной обработки антибиотиками или инвазивного метода инокуляции. Мы использовали эти модели для определения тропизма бактерий, их распространения и патологии легких. Это позволило понять различия в слизистом патогенезе cKp и hvKp, которые играют решающую роль в патогенности заболевания и могут объяснить различия в клинических проявлениях, наблюдаемые между этими двумя доминирующими клональными группами Kp.
Целью данного исследования было создание моделей симптоматических инфекций слизистых оболочек у мышей, зеркально отражающих естественные инфекции у человека, для более глубокого понимания патогенеза Kp в слизистых оболочках. Мы показали, что cKp реплицируется в носовой полости, а не в легких, и это раннее инфекционное событие имеет решающее значение для установления хронической колонизации в толстой и прямой кишке. Напротив, hvKp реплицируется непосредственно в легких до летальной бактериальной нагрузки, а раннее инфицирование пищевода поддерживает переходную колонизацию в подвздошной и толстой кишке.
В данном исследовании мы разработали модель in vivo, которая проясняет, как различия в тропизме Kp отвечают за вирулентность и фенотип заболевания у cKp и hvKp, обеспечив основу для дальнейшего изучения.
