Ревматоидный артрит (РА) - это хроническое аутоиммунное заболевание, отличительной чертой которого является прогрессирующее заболевание суставов с возможностью системного поражения.
Понимание спектра заболеваний при РА и выявление лиц, входящих в группу риска, способствовало разработке стратегий профилактики РА. Выработка антицитруллированных белковых антител класса IgA (ACPA) у лиц с риском развития РА, в сочетании с эпидемиологической связью с курением и заболеваниями пародонта, указывает на мукозальное происхождение воспаления.
Гипотеза мукозального происхождения предполагает, что локализованное воспаление на слизистых оболочках может инициировать более широкий иммунный ответ, через активацию Т-клеток и последующий каскад воспалительных цитокинов, приводящий к выработке антител В-клетками. Подтверждением этого является смена класса иммуноглобулинов с IgA ACPAs на IgG ACPAs , что указывает на возможность запуска системного аутоиммунитета под воздействием различных антигенных стимулов в местах слизистой оболочки. Этот сдвиг, сопровождающийся расширением мишеней антител, позволяет предположить, что разрушение слизистого барьера и последующее распространение IgG ACPA-ответа может быть более значимым на начальных стадиях РА, чем потеря толерантности к аутоантигенам.
Профилирование микробиома кишечника у лиц с риском развития РА и людей с диагнозом РА постоянно демонстрирует дисбиотический микробиом по сравнению со здоровыми людьми. Однако до сих пор не существует единого мнения о том, какие бактерии входят в состав дисбиоза, связанного с РА. Впоследствии в качестве потенциального толчка к развитию РА были названы различные кишечные бактерии, и в большей степени Prevotella copri. Было доказано, что виды Prevotella в избытке присутствуют при начинающемся ревматоидном артрите у лиц из группы риска и особенно у лиц с генетическим риском. Их численность снижается после терапии противоревматическими препаратами с возвращением к эубиотическому состоянию после лечения.
Мышиные модели подтверждают роль штаммов Prevotellaceae, полученных от пациентов с РА, в развитии РА. Однако избыток Prevotellaceae не является повсеместным результатом всех исследований микробиома кишечника при РА, включая нашу собственную предыдущую работу. Кроме того, исследователи не смогли воспроизвести результаты исследований избытка Prevotellaceae в более крупных когортах. Все чаще с развитием РА связывают и другие многочисленные бактерии, включая Subdoligranulum, Lactobacillus, Bacteroides spp., Streptococcaceae и другие.
Европейский альянс ассоциаций ревматологов, определяет группы риска по РА на основе сочетания генетических, экологических и иммунологических факторов, предрасполагающих к РА. Таким образом, неоднородные группы риска по РА и наличие противоречий в исследованиях микробиома еще больше усложняют дискуссию о микробиоме кишечника при РА. В данной работе изучена всесторонне фенотипированная когорта антициклических цитруллинированных белков (anti-CCP+), входящих в группу риска, без клинических проявлений артрита. Мы объединили перекрестные и лонгитюдные исследования микробиома кишечника с обширными клиническими данными с поправкой на потенциальные факторы риска, чтобы выявить микробные ассоциации в раннем периоде РА, уделяя особое внимание штаммам Prevotellaceae.
Методы: Лица, подверженные риску развития РА, определялись по наличию антициклических цитруллинированных белков (anti-CCP) антител и возникновению новых симптомов со стороны опорно-двигательного аппарата без клинического синовита. Исходная выборка включала 124 участника (30 прогрессировали до РА), а лонгитюдная выборка - 19 участников (5 прогрессировали до РА) в течение 15 месяцев в пяти временных точках. Таксономические изменения микробиома кишечника были исследованы с помощью ампликонного секвенирования 16S рРНК и подтверждены с помощью дробного метагеномного секвенирования ДНК в 49 образцах.
Результаты: на исходном уровне у пациентов с прогрессированием CCP+ в группе риска наблюдались значительные различия в численности Prevotellaceae по сравнению с непрогрессирующими пациентами, что зависело от присущих им факторов риска РА и времени до прогрессирования. Лонгитюдное исследование выявило нестабильность микробиома кишечника у прогрессоров за 10 месяцев до начала РА, что не наблюдалось у непрогрессоров. Это может указывать на поздний микробный сдвиг перед началом РА, причем Prevotellaceae вносят свой вклад, но не доминируют в этих изменениях. Структурные изменения в микробиоме кишечника во время развития артрита были связаны с усилением метаболизма аминокислот.
Заключение: эти данные свидетельствуют о том, что противоречивые сообщения о переизбытке Prevotellaceae, скорее всего, обусловлены отбором образцов в гетерогенной популяции с динамическим спектром заболевания, при этом определенные штаммы/клады Prevotellaceae могут способствовать возникновению и/или прогрессированию РА. Изменения микробиома кишечника при РА могут появляться при переходе к клиническому артриту в качестве позднего проявления, и остается неясным, представляют ли они собой первичное или вторичное явление.
Таким образом, мы показали, что люди, подверженные риску развития РА, имеют характерный микробный состав кишечника, включая, но не ограничиваясь избытком видов Prevotellaceae. Эта микробная сигнатура согласуется и коррелирует с традиционными факторами риска РА. Лонгитюдное исследование показывает динамику микробной среды, предшествующую началу РА. Дальнейшие исследования этой поздней фазы развития заболевания заслуживают внимания, особенно учитывая потенциал микробиома кишечника в качестве мишени для профилактики, в том числе у лиц с высоким риском развития артрита в ближайшем будущем.
