Верите вы или нет, но герпесом сегодня болеют 3,7 миллиарда человек.
Люди являются носителями большого количества вирусов. В отношении многих из них существует большая неопределенность в том, как долго они инфицировали человека, как изменились связанные с ними заболевания с момента их появления и в какой степени модели вирусной диверсификации могут отражать взаимодействие и поведение их хозяев.
Совместный анализ геномов хозяина и патогена открывает широкие возможности для решения этих вопросов, однако такие исследования часто затруднены из-за того, что геномная выборка охватывает лишь относительно недавние временные масштабы. Опираясь на современные данные, были сделаны важные предположения относительно скорости мутации патогенов и совместной демографической истории, которые были опровергнуты древними геномными данными. Вирусы герпеса являются ярким примером человеческих патогенов, для которых необходимо делать предположения из-за отсутствия древних геномов.
Вирус простого герпеса 1 (HSV-1) - это вирус с двухцепочечной ДНК, который поражает по меньшей мере две трети человеческой популяции. Большинство людей заражаются в младенчестве или детстве. Большинство инфекций протекает в легкой форме или бессимптомно; однако в редких случаях HSV-1 может привести к тяжелым осложнениям, особенно у людей с ослабленным иммунитетом из-за генетической предрасположенности, инфекции или недоедания.
Несмотря на высокую распространенность HSV-1 в мире, имеется относительно небольшое количество геномов, и современное разнообразие явно недостаточно изучено. Сравнительные исследования показали, что HSV-1 можно разделить на три "филогруппы", связанные с географическим происхождением: I (Европа и Америка), II (Европа, Азия и Америка) и III (Африка). Такое распределение, при котором филогруппа III находится ниже евразийских филогрупп, привело к предположению, что происхождение и последующее распределение геномного разнообразия HSV-1 совпало с миграцией людей из Африки. Такой сценарий кодивергенции был предложен и для других возбудителей распространенных детских инфекций. Тем не менее, недавние работы показали, что происхождение HSV-1 гораздо более недавнее, с незначительной географической кластеризацией за пределами африканских штаммов и предполагаемым временем до самого последнего общего предка менее 7000 лет назад.
На сегодняшний день большинство современных геномов HSV-1 являются частичными (85%) и/или клиническими изолятами из густонаселенных космополитичных городов. Самый старый геном HSV-1 (штамм HF) был выделен от человека, жившего в Нью-Йорке в 1925 году, и, как и многие лабораторные штаммы, перед секвенированием его пассировали в течение многих поколений, что может привести к более высоким темпам эволюции, чем в естественных условиях. Более того, рекомбинирующие вирусы, такие как HSV-1, могут подвергаться высокой скорости замены линий, а это означает, что разнообразие, полученное при отборе образцов за недавнее время на небольшой временной глубине, дает ограниченные возможности для определения более древнего происхождения и одновременно приводит к более быстрым оценкам эволюции. Не имея прямых древних калибровочных точек, трудно оценить процессы, приводящие к современному выборочному разнообразию.
Древняя ДНК становится все более мощным инструментом для изучения прошлых инфекций, поскольку секвенирование следующего поколения (NGS) позволило проводить скрининг библиотек ДНК, выделенных из скелетных образцов, на тысячи видов микроорганизмов, проливая свет на эволюционную историю и филогеографию прошлых инфекций. ДНК HSV-1 обнаруживается в крови при первичной инфекции, но не при реактивации после латентного периода; однако ДНК герпесвируса и микроРНК при непервичных инфекциях были извлечены из зубов и поддесневого налета живых людей. ДНК HSV-1 также была получена из тройничного ганглия трупов, что указывает на возможность реактивации вируса во время или после смерти. Поэтому вирус должен быть распространен в археологической летописи; однако до сих пор не было опубликовано ни одного полного древнего генома HSV-1.
Несмотря на распространенность HSV-1, ученые до сих пор спорят о том, когда он впервые заразил человека. Некоторые утверждают, что он появился после того, как мы покинули Африку, но другие предполагают более позднее происхождение, когда начался расцвет городов. Учитывая высокую распространенность инфекций HSV-1 в современных человеческих популяциях и патофизиологию вируса, HSV-1 должен быть в изобилии в археологических зубах. Поскольку это вирус с двухцепочечной ДНК, он должен сохраняться так же хорошо, как и другие источники двухцепочечной ДНК с аналогичным размером генома.
В недавнем исследовании авторы проанализировали данные 3 000 археологических раскопок и обнаружили признаки герпеса в четырех из них. Образцы, полученные из России, Великобритании и Нидерландов, относились к периоду с III по XVII века. Это старше, чем предыдущий самый старый геном герпеса, выявленный у пациента из Нью-Йорка в 1925 году. Затем они составили полные геномы трех из них.
Рассказывает руководитель исследования Кристиана Шейб из Кембриджского университета: "Источником фрагментов ДНК, которые мы извлекли у этих людей, была типичная (т.е. пожизненная и несмертельная) инфекция. Учитывая оба этих фактора и современную повсеместную распространенность вируса, HSV-1 должен присутствовать в более древних человеческих останках, чем это отражено в имеющихся геномных данных. Наши результаты соответствуют либо событию замены линии, либо относительно недавнему появлению существующих штаммов HSV-1. Для того чтобы произошла замена линии, должно появиться новое разнообразие, которое станет более распространенным, чем старые штаммы. Это может быть связано с увеличением трансмиссивности под воздействием факторов, специфичных для патогена или хозяина. Поскольку мы не обнаружили масштабных изменений в геномном составе ядра древних и современных штаммов HSV-1, это вряд ли связано с изменением генома возбудителя; скорее, HSV-1 мог стать более распространенным с течением времени из-за изменений в поведении человека".
Сравнив три древних генома с известным сегодня генетическим разнообразием HSV-1, ученые применили филогенетические методы и рассчитали "эволюционные часы", которые показали, как быстро мутировала ДНК герпеса между древними и современными вариантами. Затем они использовали эту скорость мутаций для обратного вычисления времени рождения первоначальной герпетической инфекции. В результате выяснилось, что это произошло 5 000 лет назад, в бронзовом веке.
"Что-то произошло около пяти тысяч лет назад, что позволило одному штамму герпеса обогнать все остальные", - говорит Шейб. "Наши результаты показали, что во время бронзового века произошла миграция (миграции) из степного региона Восточной Европы в остальную Европу и, вероятно, увеличение плотности населения. Основной способ передачи HSV-1 - вертикальный, от родителя к ребенку; однако, добавление латеральной передачи по мере увеличения плотности населения в Бронзовом веке, потенциально связанное с внедрением новых культурных практик, таких как появление сексуально-романтических поцелуев, могло способствовать изменению доминирующих линий, которые продолжают циркулировать и по сей день".
Попросту говоря это время было благоприятным для распространения вируса по двум причинам: люди переселились в многолюдные города и начали целоваться. Кроме того, первое известное литературное свидетельство о поцелуях относится к индийскому манускрипту того же периода. И если прикосновения к губам стали обычным явлением, это могло способствовать передаче инфекции между романтическими партнерами.
Шайб надеется докопаться до самых корней человеческой эволюции HSV-1: "Герпес неандертальцев - моя следующая вершина, на которую я хочу взобраться".
