Streptococcus pneumoniae или пневмококк, является причиной серьезных заболеваний во всем мире и из-за высокой распространенности резистентности к ряду антибиотиков был включен Всемирной организацией здравоохранения в список приоритетных бактериальных патогенов в 2024 году.
Наиболее тяжелым проявлением инфекции является инвазивное пневмококковое заболевание (ИПЗ), характеризующееся вторжением пневмококков в ткани и органы, такие как кровь, легкие, мозг и спинномозговая жидкость, что приводит к бактериемии, пневмонии и менингиту, соответственно. Бактериальный менингит, основной причиной которого во всем мире является S. pneumoniae, представляет собой опасное для жизни воспаление менингов, вызванное бактериальной инфекцией мозга, и остается одной из основных проблем здравоохранения во всем мире.
До 50% выживших часто страдают от постоянной неврологической инвалидности из-за повреждения нейронов, вызванного инфекцией. Бактериальный менингит в детском возрасте значительно повышает риск развития долгосрочных неврологических расстройств в более зрелом возрасте, таких как двигательные и когнитивные нарушения, потеря зрения и слуха, поведенческие расстройства и структурные повреждения головного мозга. Вакцинация является одной из стратегий профилактики ИПЗ, однако появление серотипов, не поддающихся воздействию пневмококковых вакцин, известное как замена серотипов, свидетельствует о постоянной необходимости разработки эффективной стратегии борьбы с этим заболеванием. В настоящее время антибиотики являются наиболее эффективным способом лечения ИПЗ, включая пневмококковый менингит. Современный стандарт антибиотикотерапии включает β-лактамные антибиотики и макролиды, а пенициллин и эритромицин в данном исследовании выступают в качестве репрезентативных препаратов.
Особую озабоченность вызывает рост резистентности к β-лактамам и макролидам при пневмококковых инфекциях. Чтобы подчеркнуть необходимость разработки новых противомикробных препаратов, ВОЗ объявила, что устойчивость к противомикробным препаратам (AMR) станет одной из основных проблем здравоохранения в связи с увеличением количества зарегистрированных случаев, в том числе пневмококкового менингита. В то же время количество разрабатываемых антимикробных препаратов недостаточно для решения проблемы, связанной с ростом возникновения и распространения AMR. Для решения проблемы возникновения AMR в медицине все большее внимание привлекают эндолизины, получаемые из бактериофагов, благодаря (i) быстрому способу действия и (ii) высокой специфичности для бактерий-мишеней.
Эндолизины - это гидролазы пептидогликана, которые разрушают стенку грамположительных клеток, что приводит к осмотическому лизису бактерий. Эндолизины являются одним из основных классов новых антимикробных препаратов, при этом cpl-1 (димер) и cpl-7 s (мономер) ранее были охарактеризованы как эффективные эндолизины против пневмококка. Примечательно, что знания о том, как эндолизины могут быть полезны в случае инфекционных заболеваний, вызванных бактериями с множественной лекарственной устойчивостью, в частности менингита, по-прежнему скудны.
Проведя эксперименты in vitro с использованием крови, спинномозговой жидкости и клеток нейронов, полученных от человека, и in vivo на созданной нами мышиной модели менингита, вызванного бактериемией, мы получили доказательства того, что эндолизин cpl-1 повышает чувствительность к антибиотикам при β-лактам- и макролид-резистентных пневмококковых инфекциях, предотвращая гибель клеток нейронов, резко снижая бактериальную нагрузку в крови, в сердце и, что очень важно, полностью устраняя присутствие бактерий в мозге благодаря эффективной способности cpl-1 преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Кроме того, терапия эндолизинами подавляла воспаление, что способствовало поддержанию безопасной среды для сохранения нормальной активности нейронов. Таким образом, эндолизины следует рассматривать в качестве важного дополнения к современным стандартным антибиотикам для борьбы с инвазивными заболеваниями, вызванными бактериями с множественной лекарственной резистентностью.
Следует также отметить, что данная работа демонстрирует, что β-лактам- и макролид-резистентные пневмококки могут восстановить чувствительность к антибиотикам благодаря комбинации с эндолизинами. Этот подход снижает значения МИК ниже клинических значений брекпойнтов за счет синергического или аддитивного эффекта с пенициллином или эритромицином, соответственно. In vivo восстановление чувствительности приводит к значительному снижению системной бактериальной нагрузки и полному устранению бактериального присутствия в мозге; это сильный антибактериальный эффект, который сопровождается снижением системного и нейровоспаления и который в целом способствует бессимптомному течению инфекции и значительному увеличению вероятности выживания. Более того, способность эндолизинов эффективно преодолевать ГЭБ, защищать клетки нейронов человека от цитотоксического действия антибиотикорезистентных инфекций и полностью уничтожать антибиотикорезистентные пневмококки в головном мозге подчеркивает их замечательный потенциал в качестве дополнения к антибиотикотерапии не только инвазивных заболеваний, таких как бактериемия, но и пневмококкового менингита.
