Антибиотики повышают уровень кислорода в кишечнике и способствуют росту патогенных грибков. Сдержать их рост можно с помощью химического восстановления гипоксии кишечника.
Врач-инфекционист Дерек Бэйс из Медицинского центра Калифорнийского университета лечил пациентов с раком и знал, что их ослабленная иммунная система повышает риск развития микробных заболеваний. Поэтому Бэйс назначал им профилактические антибиотики и противогрибковые препараты, но заметил нечто неожиданное. Несмотря на профилактические препараты, пациенты заболевали опасными для жизни инфекциями, вызванными грибком Candida albicans. Изучив этот вопрос, Бэйс обнаружил, что то, что казалось случаем резистентного кандидоза, на самом деле было нарушением защитного механизма, называемого колонизационной резистентностью: явление, при котором нормальная микробиота кишечника ограничивает внедрение патогенов и размножение уже присутствующих условно-патогенных микробов.
Когда гомеостаз кишечника нарушается под воздействием антибиотиков, защитные силы бактерий падают, оставляя место для процветания таких патогенов, как C. albicans. Инвазивные инфекции C. albicans, проникающие в кровоток, являются одной из самых распространенных внутрибольничных инфекций с высоким уровнем смертности - 49%. Однако механизм, вызывающий расцвет этого грибка, неизвестен. В исследовании, опубликованном в журнале Cell Host and Microbe, Бэйс и его коллеги показали, что кислород является ключевым ресурсом, способствующим росту грибков в постантибиотической среде кишечника. Это открытие может проложить путь к улучшению профилактических и лечебных мер по борьбе с избыточным ростом C. albicans у уязвимых людей. «Что интересно в этом исследовании, так это то, что оно подчеркивает важность экологической среды хозяина для колонизационной резистентности», - отметил Эндрю Кох, детский онколог и врач-инфекционист из Юго-Западного медицинского центра Техасского университета, который не принимал участия в исследовании.
Исследователи ранее показали, что в кишечнике здоровых мышей различные факторы жестко регулируют развитие C. albicans. Грибок процветает на углеводах и сахарных спиртах, которые потребляются бактериями, такими как Clostridia. Кроме того, клостридии также производят короткоцепочечные жирные кислоты, которые подавляют рост C. albicans. Когда исследователи истощали клостридий с помощью антибиотиков, они наблюдали снижение колонизационной резистентности против C. albicans. Также установлено, что попытки восстановить защитные силы против C. albicans с помощью пробиотических видов бактерий, которые чувствительны к назначенным антибиотикам, неэффективны. Поэтому Бэйсу потребовалась альтернативная стратегия. В сотрудничестве с Андреасом Баумлером, микробиологом из Калифорнийского университета, он решил выяснить, влияет ли лишение C. albicans ресурсов во время лечения антибиотиками на их рост.
Сначала ученые проанализировали спектр метаболитов, используемых C. albicans. Они сравнили содержимое кишечника мышей, зараженных C. albicans, с содержимым кишечника здоровых мышей и выявили различные углеводы и спиртовые сахара, количество которых уменьшалось в присутствии грибка. Затем они выяснили, сможет ли бактериальная утилизация каких-либо из этих ресурсов сдержать рост C. albicans после истощения кишечной флоры. Для этого ученые сосредоточились на сорбитоле, одном из спиртовых сахаров, которые использует C. albicans. Мышам, прошедшим курс лечения антибиотиками, ввели два штамма кишечной палочки: один мог метаболизировать сорбитол, а другой - нет. Когда мышей заразили C. albicans, исследователи не заметили никакой разницы между количеством C. albicans в кишечнике обеих групп. После размышлений о различных причинах, объясняющих эти результаты, у Бэйса наступил момент просветления. "Мы поняли, что причина не в источнике питательных веществ", - вспоминает он.
Здоровый кишечник находится в состоянии гипоксии. Бактерии кишечника вырабатывают метаболиты, которые связываются с рецепторами клеток кишечника и сигнализируют о поддержании низкого уровня кислорода. Это, в свою очередь, имеет решающее значение для поддержания микробного гомеостаза. Антибактериальная терапия истощает эти важные молекулы, повышая тем самым уровень кислорода в кишечнике. Учитывая это, авторы предположили, что богатая кислородом среда может позволить C. albicans метаболизировать вновь доступные питательные вещества после того, как антибиотики уничтожат бактериальных конкурентов. Чтобы подтвердить свою теорию, они заразили одну группу обработанных антибиотиками мышей кишечной палочкой, которая могла расти аэробно и таким образом сжигать кислород в кишечнике, а другую - штаммом, который не мог этого делать. Когда исследователи заразили этих мышей C. albicans, они обнаружили значительно большее количество грибков в богатом кислородом кишечнике мышей со штаммом E. coli, который не мог утилизировать кислород. «Когда есть кислород, тот, кто его использует, будет расти быстрее всех остальных и захватит власть в сообществе», - поясняет Баумлер.
«Эти правила действуют в любой точке планеты, в том числе и в толстом кишечнике».
Далее Бэйс решил разработать вмешательство, которое могло бы восстановить колонизационную резистентность после применения антибиотиков. Ранее Баумлер уже сообщал, что молекула 5-аминосалициловой кислоты (5-АSА) восстанавливает анаэробные условия в кишечнике мышей с колитом, связываясь с рецептором на эпителиальных клетках кишечника. Когда Бэйс и его коллеги проверили влияние 5-ASA на развитие грибковой флоры после лечения антибиотиками, они заметили, что препарат может повысить колонизационную резистентность и замедлить рост C. albicans. Они визуально подтвердили восстановление гипоксии после лечения 5-ASA, используя химическое вещество, которое специфически связывается с клетками, содержащими менее одного процента кислорода. Важно отметить, что когда они трансплантировали микробиом мыши, прошедшей обработку антибиотиками и 5-ASA, мышам без микрофлоры кишечника, они наблюдали колонизационную резистентность против C. albicans, показав, что это вещество может функционально заменить клостридий.
Сейчас Бэйс тестирует это лечение на мышиных моделях с ослабленной иммунной системой и нарушенной работой желудочно-кишечного тракта - ситуация, похожая на ту, что наблюдается у больных раком. По мнению Баумлера, эти результаты подчеркивают важность хозяина в поддержании колонизационной резистентности на фоне лечения антибиотиками и разработке схемы, которая защищает от резистентности. «Candida не может стать устойчивой к гипоксии», - говорит он. «Используя препарат, который восстанавливает гипоксию, вы подавляете рост патогенных грибков».
