Анализ вирусов, инфицирующих человека, выявил множество примеров вирусных белков, напоминающих человеческие пептидные последовательности, которые могут провоцировать аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз.
Различение себя и чужого - важнейшая способность иммунной системы. Некоторые патогены, пытаясь обойти эту систему наблюдения, создали белки, похожие на белки хозяина, - этот механизм называется молекулярной мимикрией. Однако иммунная подготовка не идеальна, поэтому клетки хозяина, распознающие собственные белки, иногда случайно проникают в окружающее пространство. Их присутствие не вызывает немедленной тревоги, но если в организм проникает патоген с таким же мимикрированным белком, он может вызвать иммунный ответ против той же последовательности на собственных клетках организма.
Предыдущие работы по молекулярной мимикрии были посвящены 3D-структуре белков, которая важна для опосредованного антителами иммунного распознавания, но Т-клетки обычно распознают короткие линейные пептидные последовательности. Исследования мимикрии этих коротких последовательностей часто фокусируются на отдельных вирусах или предполагаемых белках. Но теперь исследователи провели более полный анализ, проверив более 100 вирусов, заражающих человека, на мимикрию в коротких линейных пептидных последовательностях. Они показали, что это явление широко распространено в вироме. Эти результаты, опубликованные в журнале Nature Communications, могут помочь исследователям изучить новые триггеры аутоиммунных заболеваний и потенциальные меры вмешательства.
Эстер Меламед, нейроиммунолог из Техасского университета, и ее группа изучают, как молекулярная мимикрия влияет на развитие аутоиммунных заболеваний. В частности, их интересует рассеянный склероз (РС), который ассоциируется с вирусом Эпштейна Барра (EBV). Меламед рассказала, что ее группа заинтересована в изучении роли и других вирусов.
Когда пандемия COVID-19 заставила их работать дома, появилась прекрасная возможность изучить этот вопрос, поскольку эти последовательности были доступны в Интернете. Коул Магуайр, аспирант по неврологии в группе Меламед, первым проверил вирус SARS-CoV-2 на молекулярную мимикрию. «Мы не всегда знаем, почему вирусы приобретают [мимикрию] и какие преимущества они получают, приобретая ее», - пояснил Магуайр. «В этой работе сделан первый шаг к изучению этого вопроса, который может оказаться полезным для предсказания будущих мутаций».
Используя консенсусные последовательности 134 вирусов, заражающих человека, и аннотированный геном человека, ученые искали вирусную мимикрию в линейных последовательностях из восьми, 12 или 18 аминокислотных остатков, которые имели не более трех несовпадений в этих эпитопах. Было обнаружено, что вирусы одного семейства имеют общие эпитопы и что вирусы, вызывающие хронические инфекции, демонстрируют больше мимикрии по сравнению с вирусами, вызывающими острые инфекции. Два семейства, Herpesviridae и Poxviridae, в которые входят такие вирусы, как вирус простого герпеса и Mpox, продемонстрировали одни из самых высоких показателей молекулярной мимикрии.
«Даже если вы посмотрите на другие аутоиммунные заболевания [помимо РС], они действительно ассоциируются с различными вирусами герпеса. Поэтому наблюдать такую тенденцию на уровне семейств было интересно, поскольку это может указывать на одну из причин, по которой вирусы герпеса часто ассоциируются с аутоиммунитетом", - говорит Магуайр. «Мы хотели рассмотреть биологические эффекты и попытаться понять, как молекулярная мимикрия вписывается в человеческий организм в целом», - добавила Меламед. Для этого авторы проанализировала пути, по которым двигались эти имитированные белки и обнаружили, что многие из них участвуют в клеточной репликации и воспалении, но при этом нет предпочтения к определенному типу клеток или тканей.
Затем они изучили, какие хромосомы кодируют имитированные белки. «Одна из самых интересных вещей для нас заключалась в том, что, когда мы рассматривали хромосомы по всему геному, вирусы, как правило, избегали имитировать белки, закодированные на Y-хромосоме», - говорит Меламед, добавляя, что этот вывод может указывать на эволюционное давление на вирус, заставляющее его имитировать более универсальные белки.
Поскольку иммунная подготовка Т-клеток в отношении собственных белков происходит в тимусе, исследователи сравнили гены имитированных вирусами белков с последовательностями, которые экспрессируются тимическими клетками. Они отметили значительное совпадение последовательностей, имитируемых вирусами, с генами тимических клеток.
Наконец, хотя РС традиционно характеризуется как заболевание, опосредованное Т-клетками, недавно было показано, что В-клетки вносят свой вклад в развитие этого аутоиммунного заболевания. Исследователи изучили распространенность аутоантител при РС, направленных на пептидные последовательности, которые мимикрируют под EBV. Они показали, что большинство наиболее распространенных аутоантител против РС включали последовательность из восьми остатков, которая соответствовала последовательности EBV. «Таким образом, для тех антител, которые существуют, EBV действительно играет большую роль в их создании», - утверждает Меламед.
Ана Беатрис ДеПаула-Сильва, иммунолог из Университета Юты, изучающая влияние вирусных инфекций на развитие неврологических заболеваний и не принимавшая участия в исследовании, сказала, что важно продолжить эту работу функциональными исследованиями, чтобы определить, все ли имитированные последовательности играют роль в развитии аутоиммунных заболеваний. Однако, по ее словам, было интересно увидеть степень мимикрии у вирусов. «Это многое проясняет в данной области», - сказала она. «Масштаб обнаруженных нами вирусов, способных вызывать молекулярную мимикрию, говорит о том, что существует более серьезная проблема, о которой мы не задумываемся, когда наблюдаем пациентов с аутоиммунными заболеваниями», - отмечает Меламед.
