Ранее неизвестная ферментативная функция вирусного белка EBNA1 может дать подсказки о новых подходах к лечению рака, ассоциированного с вирусом Эпштейна-Барра (EBV).
Ученые Института Вистара открыли новую ферментативную функцию белка EBNA1 вируса Эпштейна-Барра (EBV) - критического фактора способности EBV преобразовывать клетки человека и вызывать рак. Опубликованное в Cell, это исследование предоставляет новые данные об ингибировании функции EBNA1, открывая новые пути для развития терапии рака, связанного с EBV.
EBV приводит к пожизненной латентной инфекции в В-лимфоцитах, что может способствовать развитию различных типов рака, в том числе лимфомы Буркитта, карциномы носоглотки и лимфомы Ходжкина. Ядерный антиген Эпштейна-Барра 1 (EBNA1) служит привлекательной терапевтической мишенью этих раковых заболеваний, так как он экспрессируется во всех опухолях, связанных с EBV, выполняет важнейшие функции в генезе опухолей и в организме человека нет подобных белков.
"Мы обнаружили никогда ранее не описанную ферментативную активность EBNA1, несмотря на интенсивные исследования, направленные на определение характеристик этого белка", - сказал Пауль М. Либерман, автор исследования. "Мы обнаружили, что EBNA1 обладает загадочной способностью к сшиванию одной нити ДНК на конечной стадии репликации ДНК. Это может иметь важные последствия для изучения других вирусных и клеточных связывающих ДНК белков, которые проявляют невыясненную ферментно-подобную активность".
Либерман и коллеги также обнаружили что одна специфическая аминокислота EBNA1 - Y518 необходима для того чтобы запустить процесс и, следовательно, для персистенции вирусной ДНК в зараженных клетках. ими был создан белок-мутант EBNA1 в котором эта критическая аминокислота была заменена другой и затем исследователи показали что этот мутант не смог сформировать ковалентную связь с ДНК и выполнить функции эндонуклеазы по генерации отрезков одиночной нити ДНК.
В латентно инфицированных клетках, геном EBV поддерживается как круговая молекула ДНК, или эписома, которая реплицируется клеточными ферментами вместе с хромосомами клетки. Когда клетка делится, два эписомальных генома разделяются на две дочерние клетки. Хотя было известно, что EBNA1 опосредует репликацию и разметку эписомы при делении клетки-хозяина, точный механизм не был ясен. Новое исследование проливает свет на этот процесс и описывает, как вновь открытая ферментативная активность EBNA1 необходима для завершения репликации вирусного генома и поддержания эписомальной формы.
"Наши результаты позволяют предположить, что можно создавать небольшие молекулы, чтобы "поймать" белок, связанный с ДНК, и потенциально блокировать прекращение репликации и сохранение эписомы, подобно известным ингибиторам топоизомераз", - отметил Либерман. "Такие ингибиторы могут быть использованы для ингибирования EBV-индуцированной трансформации и лечения злокачественных опухолей, связанных с EBV".
