Это открытие может стать поворотным пунктом в борьбе с рассеянным склерозом.
Связь между человеческим герпесвирусом Эпштейна-Барра и рассеянным склерозом (РС) давно предполагалась, но доказать ее было трудно. Вирус Эпштейна-Барра (EBV) является основной причиной мононуклеоза и настолько распространен, что его носителями являются 95% взрослых. В отличие от вируса Эпштейна-Барра, РС, разрушительное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы, встречается относительно редко. Им страдают 2,8 миллиона человек во всем мире. Но у людей, заразившихся инфекционным мононуклеозом, риск развития РС несколько повышен. При этом заболевании воспаление повреждает миелиновую оболочку, изолирующую нервные волкна, что в конечном итоге нарушает передачу сигналов в мозг и из мозга и вызывает различные симптомы - от онемения и боли до паралича.
Однако, чтобы доказать, что инфекция Эпштейна-Барра вызывает РС, исследование должно показать, что у людей не развилось бы заболевание, если бы они не были впервые инфицированы вирусом. Рандомизированное исследование для проверки такой гипотезы путем целенаправленного инфицирования тысяч людей было бы, конечно, неэтичным.
Вместо этого исследователи из Гарвардской школы общественного здравоохранения обратились к тому, что они называют "экспериментом природы". Они использовали образцы крови, взятые за два десятилетия у более чем 10 миллионов молодых людей, проходивших действительную службу в вооруженных силах США (образцы были взяты для обычного тестирования на ВИЧ). Около 5 % этих людей (несколько сотен тысяч человек) на момент начала военной службы были отрицательны на вирус Эпштейна-Барра, и у 955 из них в итоге развился РС. Исследователи смогли сравнить результаты тех, кто был впоследствии инфицирован, и тех, кто не был инфицирован. Результаты, опубликованные 13 января в журнале Science, показывают, что риск развития рассеянного склероза увеличивается в 32 раза после заражения вирусом Эпштейна-Барра, но не после заражения другими вирусами.
"Эти результаты не могут быть объяснены ни одним из известных факторов риска рассеянного склероза и позволяют предположить, что EBV является основной причиной рассеянного склероза",
- пишут исследователи. В сопроводительном комментарии иммунологи Уильям Х. Робинсон и Лоуренс Стейнман, оба из Стэнфордского университета, написали: "Эти результаты дают убедительные данные, которые указывают на EBV как на пусковой механизм развития РС". Эпидемиолог Альберто Аскерио, старший автор нового исследования, говорит: "Суть практически такова: если вы не заражены EBV, вы не заболеете РС. Редко можно получить такие черно-белые результаты".
Вирусолог Джеффри И. Коэн, который возглавляет лабораторию инфекционных заболеваний в Национальном институте аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID) при Национальном институте здравоохранения и не участвовал в исследовании, осторожен в утверждениях о "причине". Он утверждает, что еще предстоит доказать, что профилактика вируса Эпштейн-Барра предотвращает РС, но соглашается с тем, что полученные результаты впечатляют. "Когда проводились оригинальные исследования курения сигарет и рака легких, они выявили 25-кратный фактор риска для людей, которые выкуривали более 25 сигарет в день", - говорит Коэн. " В данном случае риск еще выше".
Большая часть населения мира, особенно в развивающихся странах, инфицируется вирусом Эпштейна-Барра в самом начале жизни без особых последствий, хотя этот вирус может привести к нескольким редким видам рака. Все остальные заражаются в подростковом и молодом зрелом возрасте, когда Эпштейна-Барр обычно приводит к инфекционному мононуклеозу, который также называют "болезнью поцелуев" (болезнь Филатова, моноцитарная ангина, доброкачественный лимфобластоз), поскольку он передается через слюну. После заражения вирус Эпштейна-Барра продолжает жить в некоторых В-клетках иммунной системы, а антитела, выработанные для борьбы с ним, остаются в крови.
В новом исследовании, которое является более масштабным расширением исследования 2010 года, ученые проанализировали до трех образцов крови каждого человека с РС: первый образец был взят, когда большинству военнослужащих не исполнилось 20 лет, последний - спустя годы, до начала заболевания, и еще один - в промежутке. Ученые искали сероконверсию, или появление антител в крови как свидетельство инфекции. Каждый человек с РС был также сопоставлен с двумя случайно выбранными контролями без РС, которые были одного возраста, пола, расы или этнической принадлежности и рода войск. Из 955 случаев РС удалось отобрать соответствующие образцы для 801 человека с этим заболеванием и 1 566 контрольных лиц.
Тридцать пять человек, у которых развился РС, и 107 человек из контрольной группы изначально были отрицательными на EBV. Только один из 801 человека с РС не был инфицирован вирусом Эпштейна-Барра до начала заболевания. Риск развития РС был в 32 раза выше у тех, кто сероконвертировался к третьему образцу, по сравнению с теми, кто этого не сделал. Что касается одного случая РС у человека, который остался отрицательным на Эпштейна-Барр, то возможно, что этот человек был инфицирован после взятия пробы, но также верно и то, что при заболеваниях, которые клинически определяются симптомами, такими как при РС, очень маловероятно, что 100 % случаев вызваны одной и той же причиной, даже если в большинстве случаев это так, говорит Аскерио.
"Цифры просто поражают", - говорит Стивен Хаузер, директор Института нейронаук Калифорнийского университета, который не принимал участия в исследовании. "Это действительно равномерная сероконверсия до начала РС, которая действительно намного более значительна, чем в контрольной популяции".
Но чтобы убедиться в том, что виновником является вирус Эпштейн-Барра, Аскерио и его коллеги также измерили уровень антител против цитомегаловируса, другого герпесвируса, и не обнаружили разницы в уровнях у тех, у кого развился РС, и у тех, у кого его не было. Используя подгруппу из 30 случаев РС и 30 контролей, они провели скрининг для выявления реакции антител на большинство вирусов, заражающих человека. И снова не было обнаружено никакой разницы. Чтобы исключить возможность того, что инфекция Эпштейна-Барр предшествовала РС, а не наоборот, авторы также измерили уровень белка, который повышается в сыворотке крови при повреждении или гибели нейронов и поэтому служит маркером начала патологического процесса до появления клинических симптомов. Уровень белка повышался только после заражения вирусом Эпштейн-Барра.
Однако остается один главный вопрос: как вирус провоцирует заболевание? Это неизвестно и "трудноуловимо", - пишут Робинсон и Стейнман в своем комментарии. Они предложили несколько вариантов, например, аутоиммунную реакцию.
Даже если Эпштейн-Барр является пусковым механизмом для РС, одной инфекции недостаточно для постановки точного диагноза. Эпштейна-Барр, по-видимому, должен сочетаться с генетической предрасположенностью и, возможно, с факторами окружающей среды, такими как курение и дефицит витамина D, чтобы увеличить риск. Понимание основного механизма будет иметь большое значение, говорят эксперты. А пока "это лучшая эпидемиологическая зацепка, которая у нас есть в плане причины РС", - говорит Хаузер.
Исторически сложилось так, что мы считали РС аутоиммунным заболеванием неизвестной этиологии. "Теперь мы должны начать думать о РС как об осложнении инфекции вирусом Эпштейна-Барра", - говорит Аскерио. "Это должно открыть новую главу в попытках найти способ лечения и профилактики этого заболевания".
Одним из возможных вариантов являются противовирусные препараты, направленные на EBV в инфицированных В-клетках. Одним из наиболее интересных событий в области РС в последние годы стал успех терапии, направленной на удаление В-клеток. В более ранней работе Хаузер и его коллеги обнаружили, что повреждение тканей при РС в основном осуществляется В-клетками, которые атакуют миелиновую оболочку, защищающую нервы. Терапия, которая сейчас одобрена к применению, представляет собой моноклональные антитела, которые убивают эти В-клетки, тем самым ослабляя воспаление. Они не являются лекарственным средством, но очень эффективны против рецидивов РС, снижая развитие новых поражений, измеряемых с помощью магнитно-резонансной томографии мозга, на поразительные 99 %. Они также являются единственными препаратами, показавшими эффективность против первично-прогрессирующего РС, ранее не поддававшейся лечению формы заболевания. "Можно было бы усовершенствовать эти хорошо работающие методы лечения и, возможно, просто нацелить их на инфицированные EBV B-клетки", - говорит иммунолог Кристиан Мюнц из Цюрихского университета, который также не принимал участия в исследовании.
Компании уже работают над вакцинами, которые могут предотвратить заражение вирусом Эпштейна-Барра. Moderna, создавшая мРНК-вакцину против COVID-19, в начале этого месяца начала фазу 1 испытаний мРНК-вакцины против вируса Эпштейн-Барра. А Коэн из NIAID ожидает, что к концу февраля начнется первая фаза испытаний другой вакцины против этого вируса. Если эти исследователи добьются успеха, такие вакцины могут значительно снизить заболеваемость мононуклеозом и некоторыми видами рака. Можно предположить, что они могут сделать то же самое и в отношении рассеянного склероза.
