Малыши незрелы во многих отношениях, но их иммунная система не входит в их число.
«Нам всегда говорили, что дети относительно слабы в отношении иммунитета или подвержены инфекциям, потому что их иммунная система незрелая - это одна из тех вещей, которые становятся своего рода догмой и воспринимаются буквально», - говорит Карен Акер, доцент клинической педиатрии в Weill Cornell Medicine. «Но за последнее десятилетие произошла смена парадигмы».
Исследователи приходят к выводу, что иммунная система новорожденных - это не столько рудиментарная версия иммунной системы взрослых, сколько просто... другая. Это важное уточнение с потенциально существенными последствиями для того, как мы думаем об иммунитете раннего возраста, особенно в контексте восприимчивости к инфекциям (и их профилактики).
Рождение - это самый значительный сдвиг в нашем существовании (с ним может соперничать только наш неизбежный уход из жизни). Иммунная защита новорожденных прекрасно справляется с тем, что значит быть новым человеком, включая противостояние шквалу микробов и молекулярной новизне буквально всего в окружающей среде. Несмотря на то, что это немалый подвиг, иммунитет младенца часто оценивают по степени его отставания от взрослого, будто это кроткая версия чего-то свирепого. Но такая трактовка может отвлечь от невероятной сложности системы и затушевать ее функционирование в том состоянии жизни, в котором она существует.
«Стоит задуматься об эволюционном происхождении неонатального иммунитета», - считает Эрик Харвилл, профессор медицинской микробиологии Университета Джорджии, изучающий взаимодействие между бактериями и иммунной системой. «Взрослый человек может столкнуться с 1 или 2 или 3 новыми патогенами в плохой день, но каждый новорожденный в момент рождения переходит из почти стерильной среды матки в наш очень богатый микробами мир. В то время как иммунная система взрослого человека защищает от этих 1-2 патогенов, роль иммунной системы новорожденного заключается в том, чтобы облегчить этот переход». Акер соглашается. «Дело не в том, что у младенцев клетки не функционируют так же хорошо, как у взрослых. Просто их клетки регулируются по-другому, чтобы обеспечить иммунную толерантность ко всем этим антигенам, которым они подвергаются после рождения».
Возьмем, к примеру, Т-клетки - краеугольный камень адаптивной иммунной системы. Эти клетки обычно активируются, когда рецептор Т-клетки распознает определенный микробный компонент (антиген). В зависимости от типа Т-клетки, она либо уничтожает клетки хозяина, зараженные микробом, либо организует более широкий иммунный ответ для борьбы с ним. Однако новые исследования показывают, что у новорожденных Т-клетки действуют скорее как первая линия обороны. Они вызывают быстрый, широкий ответ, который соответствует необходимости немедленной защиты от натиска разнообразных микробов-провокаторов.
«Для чего нужен адаптивный ответ младенцам?» - объясняет Харвилл, подчеркивая, что смысл адаптивного иммунитета в том, чтобы подготовиться к последующему заражению патогеном. Однако «если вы не можете ответить на первую инфекцию, что толку быть готовым ко второй? Вот почему новорожденным нужны эти более врожденные факторы, а не задел для последующих адаптивных функций». Общий характер Т-клеточного ответа у младенцев также менее воспалительный, чем у взрослых. Действительно, у новорожденных есть надежные регуляторные реакции, которые сдерживают воспаление, которое может быть разрушительным, и обеспечивают толерантность к некоторым микробам - в конце концов, это также время жизни, когда формируется микробиом. С другой стороны, эти реакции могут ослабить способность иммунной системы эффективно бороться с патогенами.
И не только Т-клетки ведут себя по-другому в первые дни жизни - почти все иммунные клетки ведут себя иначе: нейтрофилы, дендритные клетки, В-клетки, и так далее. У взрослых есть некоторые иммунные клетки, которые по форме и функциям похожи на те, что встречаются у детей, просто их концентрация разная. Но у новорожденных также есть компоненты иммунной системы, которых у взрослых просто нет. Например, антитела, передающиеся от беременной родительницы к младенцу во время беременности и грудного вскармливания, являются неотъемлемой частью защиты детей от инфекций. Они также могут формировать реакцию ребенка на вакцины, как положительную, так и отрицательную (например, препятствуя выработке антител у ребенка). Адекватный ответ ребенка на патоген может частично зависеть от репертуара антител, которые он имеет. Исходя из этого, люди часто считают новорожденных иммунологически хрупкими и восприимчивыми к множеству инфекций. Акер подчеркивает, что такие возбудители, как респираторно-синцитиальный вирус (RSV), кишечная палочка, стрептококк группы B и энтеровирус, представляют особую опасность для новорожденных.
Харвилл, изучающий Bordetella pertussis, отметил, что новорожденные больше подвержены риску тяжелых респираторных инфекций, вызванных этой бактерией, возможно, потому, что она специфически атакует части неонатальной системы, или, как предположил Харвилл, потому, что она направлена на реакции, которые у младенцев более выражены/более важны по сравнению со взрослыми. В любом случае, бордетелла - плохая новость для малышей.
Новорожденные восприимчивы к тяжелым инфекциям, вызываемым Bordetella pertussis. Источник: U.S. CDC
Однако есть и такие патогены, которые не представляют большой проблемы для новорожденных. Наглядный пример: младенцы довольно хорошо переносят острый COVID-19 (что стало сюрпризом для врачей, которые готовились к появлению большого количества невероятно больных детей в начале пандемии). Недавние исследования показали, что у грудных и маленьких детей вырабатываются антитела против SARS-CoV-2, которые сохраняются в 4 раза дольше, чем у взрослых. Почему? Это пока неясно. Ясно лишь то, что реакция новорожденных имеет свои нюансы. «[Малыши] гораздо более устойчивы, чем люди думают», - говорит Акер.
Итак, новорожденные не являются иммунологически маленькими взрослыми - имеет ли это значение? Когда речь идет о клинической помощи, этот концептуальный сдвиг не сильно меняет ситуацию. Однако с исследовательской стороны отход от попыток понять неонатальный иммунитет через призму взрослого возраста может повлиять на то, как будет выглядеть такая клиническая помощь.
Рассмотрим вакцины - лучшие из имеющихся инструментов для предотвращения тяжелых заболеваний, вызванных множеством микробов. Незрелость иммунитета младенцев часто объясняют тем, что, хотя быстрая иммунная защита младенцев очень надежна, их иммунная память, необходимая для эффективной реакции на вакцины и защиты от повторных инфекций, менее совершенна. В результате снижается реакция на вакцинацию и требуется больше доз вакцины с более коротким сроком защиты. (Хотя есть вакцины, такие как БЦЖ против микобактерий туберкулеза, на которые младенцы реагируют энергично, что еще раз подчеркивает нюансы иммунных процессов в раннем возрасте).
Знакомство с неонатальным иммунитетом может подтолкнуть к разработке вакцин, которые «фактически мобилизуют иммунные реакции [младенцев], чтобы защита началась как можно раньше», - утверждает Акер. «Многое из того, что происходит в области вакцин для новорожденных, посвящено тому, как мы можем манипулировать иммунной системой, чтобы она давала такой же ответ, который, как мы знаем, защищает взрослых», - говорит она. «Но если мы будем думать о том, что иммунная система новорожденных отличается от иммунной системы взрослых, то мы получим более уникальные стратегии, которые могут работать лучше».
Существуют ли адъюванты (вещества в вакцинах, усиливающие иммунный ответ), которые лучше работают у младенцев? Каким образом изучение особенностей их иммунитета может повлиять на выбор времени введения вакцин? Могут ли ученые использовать уникальные аспекты неонатального ответа в профилактических целях? Уже существуют вакцины, использующие реакцию беременных для борьбы с инфекционными угрозами (например, вакцина против RSV компании Pfizer вызывает выработку антител против RSV у беременных, которые затем передают эти антитела своим детям для предотвращения тяжелого заболевания). Но даже то, как работают эти вакцины, остается в некотором роде загадкой.
"Мы знаем, что антитела передаются от матери к потомству, и часто считается, что в этом вся история, отчасти потому, что антитела легко измерить", - говорит Харвилл. «Но, хотя они почти наверняка вносят свой вклад, у нас есть хорошие данные, свидетельствующие о том, что это не далеко все. Поэтому понимание того, [как беременные] передают защиту потомству, сейчас является большим черным ящиком».
Освещение этого и многих других «черных ящиков», разбросанных по иммунной системе новорожденного, может стать большим шагом в развитии неонатальной медицины. Однако Акер подчеркивает, что восприимчивость к инфекциям зависит не только от иммунной системы. Иммунные реакции новорожденных могут отличаться от взрослых, но младенцы все равно подвержены тем же неравенствам в сфере здравоохранения, что и все остальные. Расовые предрассудки, социально-экономические препятствия, страховые и языковые барьеры - вот лишь некоторые из многочисленных факторов, лежащих в основе неравенства в отношении риска заражения и медицинской помощи.
Это важно, потому что от этого зависит, как биологические исследования воплощаются в практические результаты и кто от этого выигрывает. Прекрасно, если ученые узнают, как работают неонатальные Т-клетки; еще лучше, если эти знания приведут к появлению новых методов профилактики или лечения заболеваний. Но если ребенок систематически не может получить оптимальный уход, действительно ли вся эта работа имеет значение?
«Мы стараемся уравнять детей в правах и обеспечить им должный уход», - говорит Акер. Однако по ряду причин, в том числе из-за того, что младенцам не уделяется приоритетного внимания в клинических испытаниях, они могут ускользнуть от внимания. «Они вообще уязвимая группа населения, просто потому что они дети, но потом добавляются все остальные негативные факторы в обществе».
Защита самых маленьких людей от самых маленьких микробов означает понимание их иммунной системы - сложной совокупности реакций, специально настроенных на потребности младенческого возраста. Это значит, что, опираясь на эту систему, можно понять восприимчивость младенцев к инфекциям, в том числе к каким и почему, и что с этим делать.
А еще это значит признать, что, возможно, проблема не в иммунной системе ребенка. Возможно, взрослым - в том как мы думаем об иммунитете и какие несправедливые системы здравоохранения мы создаем - тоже есть над чем поработать.
