Иммунная система находит способы противостоять новым вариантам коронавируса.
Большое беспокойство вызвало открытие того, что варианты коронавируса могут быть более контагиозными, чем исходные. Сейчас ученые начинают находить некоторые обнадеживающие признаки. Изучая кровь переболевши КОВИДом и вакцинированных, иммунологи узнают, что некоторые клетки нашей иммунной системы, которые помнят прошлые инфекции и реагируют на них, могут иметь свои собственные способности к изменениям, противодействуя мутациям вируса. Ученые полагают, что это означает, что иммунная система, возможно, разработала свой собственный алгоритм борьбы с вариантами.
"По сути, иммунная система пытается опередить вирус", - говорит Мишель Нуссенцвейг, иммунолог из Университета Рокфеллера, который недавно провел ряд исследований, отслеживающих этот феномен. Возникающая гипотеза заключается в том, что организм поддерживает резервные армии антителопроизводящих клеток в дополнение к оригинальным клеткам, которые уже отреагировали на первоначальное вторжение вируса SARS-CoV-2.
Со временем некоторые резервные клетки мутируют и вырабатывают антитела, которые лучше распознают новые вирусные версии. "Это действительно элегантный механизм, который работает в основном для того, чтобы иметь дело с вариантами", - говорит Марион Пеппер, иммунолог из Университета Вашингтона. Пока не выяснено, достаточно ли этих клеток и их антител для того, чтобы предоставить защиту от изменяющегося SARS-CoV-2.
В апреле прошлого года, когда пандемия достигла своего первого пика в Нью-Йорке, Нуссенцвейг и его коллеги начали собирать образцы крови переболевших людей. Были тревожные ранние сообщения о реинфекциях и ослаблении антител и ученые хотели понять, как долго иммунная система может поддерживать свою способность реагировать на новую угрозу. Они взяли образцы крови у переболевших людей через месяц после инфицирования, а затем еще раз через полгода. То, что обнаружили ученые, было обнадеживающим.
Кровь, собранная на более позднем этапе, имела более низкий титр циркулирующих антител и это было логично. Уровни В-лимфоцитов оставались постоянными или даже повышались у некоторых людей с течением времени. После инфекции эти клетки находятся в лимфатических узлах организма и сохраняют способность распознавать вирус. При реинфекции В-клетки памяти активируются, быстро вырабатывают антитела и блокируют вирус.
В последующем исследовании ученые клонировали эти резервные В-клетки и протестировали их антитела против генно-инженерного вируса имитирующего один из новых вариантов SARS-CoV-2. Экспериментальный вирус не обладал способностью к репликации, что делало его более безопасным для использования в лаборатории. Он имел специфические мутации в белке шипа, которые имитировали некоторые из тех, которые в настоящее время встречаются в вариантах, вызывающих озабоченность.
Когда исследователи тестировали резервные клетки против этого мутировавшего вируса, они увидели, что некоторые клетки вырабатывали антитела, которые блокировали мутировавшие белки шипов, хотя эти белки отличались от тех, что были в исходном варианте вируса. Это означало, что антитела со временем изменились, приобретя способность распознавать различные вирусные модификации. Исследование было опубликовано в журнале Nature в январе. "Эта работа показала нам, что на самом деле иммунный ответ развивается и что за этот период времени произошли некоторые динамические изменения", - говорит Нуссенцвейг.
Недавно он и его сотрудники протестировали клоны В клеток шестимесячного возраста против других экспериментально разработанных вирусов, которые более точно имитируют опасные варианты, такие как B.1.351. Этот вариант содержит набор мутаций K417N, E484K и N501Y. В предварительном исследовании, которое еще не прошло экспертной оценки и было опубликовано 8 марта, исследователи отмечают, что они обнаружили подгруппу антител, вырабатываемых этими клетками, которые показали повышенную способность распознавать и блокировать эти сильно мутировавшие варианты.
Это явление можно объяснить процессом, называемым соматической гипермутацией. Это одна из причин того, что наша иммунная система может содержать до одного квинтильона различных антител, несмотря на то, что геном человека имеет всего 20 000 или около того генов.
В течение месяцев и лет после инфекции в лимфатических узлах находятся B-клетки памяти, а их гены, кодирующие антитела, приобретают мутации. В результате мутаций получается более разнообразный набор антител со слегка отличающимися конфигурациями. Клетки, которые делают антитела, очень хорошо нейтрализующие исходный вирус, становятся основной линией защиты иммунной системы. Но клетки, которые производят антитела несколько другой конфигурации, те, которые нейтрализуют вторгающийся патоген не так эффективно, находятся поблизости.
Подобные запасы В-клеток уже давно мистифицировали иммунологов. Почему наше тело держится за второсортные B-клетки? Возможно, говорит Пеппер, потому что эти клетки могут хорошо реагировать на близкородственные вирусные варианты, которые могут возникнуть. Вирусы инфицируют хозяев миллионы лет и варианты не являются новым феноменом. Чтобы сохранить жизнь хозяину, иммунная система должна была разработать механизм, позволяющий ей не отставать, и эти резервы - клетки производящие антитела, которые могли бы лучше подходить для новых вирусных версий - приходятся кстати. В борьбе не на жизнь, а на смерть с вирусом, хорошо иметь резервные копии. Пеппер опубликовала результаты, показывающие, что у людей, переболевших КОВИДом, были признаки повышенной мутации в B-клетках памяти всего через три месяца.
Иммунолог Шейн Кротти из Института Иммунологии Ла Йолла говорит, что идея запасов хороша. "В-клетки памяти - это попытка вашей иммунной системы создать свои собственные варианты в качестве контрмеры для потенциальных вирусных вариантов в будущем", - говорит он. В исследовании, опубликованном в журнале Science в феврале, Кротти и его коллеги показали, что пациенты сохраняют различную степень иммунной реакции на вирус через 5-8 месяцев после инфицирования и пришли к выводу, что у большинства людей может быть длительная реакция.
"Ваша иммунная система создает библиотеку разных В-клеток памяти, чтобы они потенциально могли распознавать разные антигены", - говорит Кротти.
Но достаточно ли этих резервных антител и достаточно ли они нейтрализуют новые вирусные версии, чтобы защитить нас? Ответ на этот вопрос пока неизвестен, но возможно это вопрос времени. Лора Уолкер, иммунолог из компании Adagio Therapeutics, недавно опубликовала исследование в Science Immunology, показавшее примерно 10-кратное снижение нейтрализующей способности циркулирующих антител против вируса по истечении пяти месяцев. Но, как и команда Нуссенцвейга, она и ее коллеги обнаружили, что существует устойчивая популяция В-клеток памяти. Группа Уолкера клонировала различные В-клетки и проверила их антитела против этих вариантов.
По ее словам, варианты смогли уклониться от многих антител, но около 30 % блокировали новые варианты вируса. Это означает, что новая инфекция все еще может развиваться до того, как запасы B-клеток увеличат производство антител. Но даже если вирус будет иметь преимущество, реакция В-клеток может ограничить его репликацию и обеспечить защиту от тяжелой формы заболевания. "Вопрос в том, будет ли этого достаточно, и мы пока этого не знаем", - говорит Уолкер. Но "я ожидаю, что титры антител, даже если они низкие, все равно должны предотвратить худшее, например, госпитализацию или летальный исход".
Избежать серьезной формы КОВИД может также способствовать другая линия защиты иммунной системы - Т-киллеры. Иммунологи говорят, что Т-клетки имеют широкий подход к распознаванию патогенов - они реагируют на фрагменты из различных частей вируса, в отличие от спайк-специфичных реакций В-клеток - и поэтому их сложнее обмануть вариантам.
В исследовании, опубликованном 1 марта, которое еще не прошло экспертную оценку, Кротти и Алессандро Сетте, также из Института иммунологии Ла Йолла, проверили Т-клетки людей, переболевших SARS-CoV-2 и вакцинированных. Их Т-клеточный ответ не был подавлен этими вариантами. Сетте говорит, что, хотя ослабленный ответ B-клеток может позволить вирусу утвердиться, вполне вероятно, что активность Т-клеток не позволит вирусу распространяться. "В случае, если инфекция не будет предотвращена, у вас может быть Т-клеточный ответ, который может смягчить тяжесть инфекции", - говорит он.
В ближайшие месяцы исследователи будут продолжать следить за этими клетками, используя недавно разработанные методы секвенирования генов и клонирования, чтобы следить за реакциями на варианты и новые вакцины. Эти методы предоставляют иммунологам новые возможности мониторинга спектра реакций популяции в режиме реального времени.
"Мы имеем возможность изучать и описывать иммунную систему так, как никогда раньше. Это удивительное окно в иммунитет человека", - говорит Нуссенцвейг.
