Ингибирование интелейкина 10 во время иммунизации улучшает вакциноиндуцированную защиту от инфекции Staphylococcus aureus (аннотация)Ингибирование интелейкина 10 во время иммунизации улучшает вакциноиндуцированную защиту от инфекции Staphylococcus aureus
S. aureus является одной из основных причин как вне-, так и внутрибольничных бактериальных инфекций и ассоциируется с более чем 1 миллионом смертей ежегодно.
S. aureus является основным источником фатальных инфекций кровотока, где он несет значительный риск смертности. Однако наиболее распространенными проявлениями инфекций, вызванных S. aureus, являются хронические и рецидивирующие инфекции кожи и мягких тканей. Лечение стафилококковых инфекций остается по-прежнему сложной задачей из-за быстрого развития резистентности к антимикробным препаратам (AMR), причем S. aureus является основной причиной смертности от AMR в странах с высоким уровнем дохода.
Хотя усилия по профилактике инфекций позволили снизить частоту метициллин-резистентных инфекций S. aureus во многих странах, это совпало с ростом числа инфекций, чувствительных к метициллину. Таким образом, угроза здоровью, которую представляет собой инфекция S. aureus, настоятельно требует разработки новых эффективных методов лечения, которые улучшают клинические результаты, обеспечивая защиту широкого спектра действия, независимо от структуры резистентности к антимикробным препаратам. Разработка эффективной профилактической вакцины против S. aureus сегодня актуальна как никогда, поскольку возможности лечения все больше сужаются.
Несмотря на значительные усилия, предпринятые за последние 2 десятилетия, до сих пор не существует эффективной вакцины, защищающей от инфекции S. aureus. В настоящее время широко признано, что стратегии вакцинации на основе антител не работают и что эффективные вакцины против S. aureus должны вызывать защитный клеточный, а также гуморальный иммунитет. Преимущество вакциноиндуцированных Т-клеточных реакций подтверждается post hoc анализом исследования фазы IIb/III неудачной вакцины компании Merck. Это исследование продемонстрировало 100-процентную смертность среди вакцинированных пациентов с необнаруженным уровнем IL-2, у которых впоследствии развилась инфекция S. aureus, что говорит о том, что даже при наличии ответа антител защитный иммунный ответ против S. aureus требует генерации определенных субпопуляций Т-клеток. Это согласуется с данными мышиных моделей о том, что клетки Th1 и Th17 играют ключевую роль в очищении организма от S. aureus. Следовательно, для создания эффективных вакцин против S. aureus потребуются соответствующие адъюванты для стимулирования ответов Th1 и/или Th17, которые необходимы для защитного иммунитета в различных анатомических местах инфекции.
В настоящее время все большее внимание уделяется тому, как микробиота может влиять на иммунный ответ, вызванный вакцинацией. В ряде клинических исследований была отмечена связь между составом микробиоты новорожденных и иммунным ответом на вакцинацию. Виды микробиома кишечника могут усиливать активацию плазматических клеток через толл-подобный рецептор 5, и это напрямую коррелирует с величиной ответа антител на сезонную вакцину против гриппа. Кроме того, было показано, что микробиом кожи влияет на иммунный ответ на дермальную вакцинацию вакцинным вирусом оспы (VACV). Микробиота кожи обеспечивает адъювантный стимул во время вакцинации VACV, тем самым усиливая защитный иммунный ответ хозяина, индуцированный вакциной.
И наоборот, микробиота может негативно влиять на эффективность вакцины. Высокое содержание Enterobacteriales и Pseudomonadales в кишечнике бангладешских детей отрицательно сказывалось на эффективности столбнячного анатоксина и противотуберкулезной вакцины БЦЖ, что приводило к снижению ответа, вызванного вакциной. Кроме того, сообщалось, что микробиота подавляет вызванную БЦЖ защиту от инфекции Mycobacterium tuberculosis, изменяя вакциноиндуцированный иммунитет в пользу супрессивных T-регуляторных клеток (Tregs). Предшествующий иммунитет к микобактериальным антигенам также был связан с увеличением числа TGF-β-продуцирующих CD4+CD25+CD39+ Tregs и снижением активации Th17-ответа после иммунизации. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что воздействие микроорганизмов, способных вызывать иммуносупрессию, может нарушать вызванные вакциной эффекторные реакции, необходимые для защиты от тех же и, возможно, других микроорганизмов.
Растет число доказательств того, что воздействие S. aureus может "наложить отпечаток" на иммунную систему в супрессивном ключе. Следовательно, прошлый контакт человека, особенно в контексте колонизации, может повлиять на способность вакцин вызывать защитный Т-клеточный ответ при последующей инфекции. Во время назальной колонизации и кожной инфекции S. aureus стимулирует местную выработку иммуносупрессивного цитокина IL-10 как средства подавления эффекторных Т-клеточных ответов, что способствует персистенции бактерий. Существует ли иммуносупрессивный эффект, вызванный предшествующим воздействием S. aureus, который может повлиять на функцию Т-клеток, вызванную вакциной, еще предстоит выяснить. Если это так, то ингибирование противовоспалительных иммунных реакций во время вакцинации может оказаться эффективным средством повышения эффективности вакцины. Таким образом, была выдвинута гипотеза, что преходящее воздействие на IL-10 может представлять собой инновационный способ повышения эффективности вакцин.
В настоящем исследовании показано, что здоровые взрослые, постоянно колонизированные S. aureus, демонстрируют усиленный местный ответ IL-10 в тканях носа по сравнению с лицами, не колонизированными, что связано с дисрегуляцией системного антиген-специфического ответа эффекторных Т-клеток в отношении S. aureus, что подтверждает предположение о том, что предварительное воздействие S. aureus через колонизацию носа может влиять на эффективность вакцины. Наши исследования на мышах показали, что ингибирование IL-10 во время иммунизации усиливает анти-S. aureus Т-клеточный ответ, что приводит к усилению защиты от последующей инфекции S. aureus. Ингибирование IL-10 повысило эффективность вакцины на основе CpG или потенциально нового адъюванта на основе агонистов толл-подобного рецептора 2 + стимулятора генов интерферона (STING), которые вызывают сильные ответы Th1 и Th17, соответственно.
В целом, данная работа показывает критическую роль, которую бактериально индуцированная иммуносупрессия может оказывать на эффективность анти-S. aureus вакцин, и выявляет потенциальный метод повышения эффективности вакцин.
