Интерферон I типа регулирует протеолиз макрофагами для предотвращения иммунопатологии после вирусной инфекции (аннотация)Интерферон I типа регулирует протеолиз макрофагами для предотвращения иммунопатологии после вирусной инфекции
Эффективные ранние врожденные иммунные реакции имеют решающее значение для определения клинических исходов вирусных инфекций.
Дисрегуляция воспалительного иммунного ответа не только препятствует ранней вирусной репликации, но и в конечном итоге приводит к иммуноопосредованной патологии тканей. Интерфероны I типа (ИФН) являются главными регуляторами раннего врожденного иммунного ответа и определяют исход заболевания при вирусной инфекции. Например, при генитальной инфекции вирусом простого герпеса типа 2 (HSV-2) индукция ИФН I типа стимулирует ранний противовирусный иммунитет, способствуя привлечению моноцитов и выработке клетками естественных киллеров (NK) ИФН-γ, необходимого для защиты хозяина. Отсутствие сигнала ИФН I типа приводит к усилению вирусной репликации при вагинальной HSV-2 инфекции.
Исследования высокопатогенных вирусных инфекций, включая коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома типа 2 (SARS-CoV)-2 и вирус Эбола (EBOV), показывают, что ранняя индукция ИФН I типа последовательно коррелирует с устойчивостью к заболеванию. Эти иммунопатогенные реакции часто возникают независимо от вирусной нагрузки и являются результатом дисрегулированного усиленного воспаления. ИФН I типа продемонстрировали способность контролировать потенциально патогенные иммунные реакции. Во время инфекции HSV-2 ИФН I типа как индуцируют выработку ИФН-γ NK-клетками, так и подавляют его выработку на более поздних стадиях инфекции. В мышиной модели гриппозной инфекции было продемонстрировано, что ИФН I типа также подавляют различные источники иммуноопосредованной патологии. Понимание того, как ИФН I типа могут не только способствовать клиренсу вируса, но и контролировать воспаление для улучшения исхода заболевания, имеет решающее значение для понимания механизмов патологии заболевания и разработки эффективных методов лечения вирусных инфекций.
Иммуноопосредованная патология тканей при вирусной инфекции подпитывается провоспалительными цитокинами, такими как IL-6, TNF-α и IL-1β. Эти реакции были обнаружены не только при инфекционных заболеваниях, но и при состоянии "трансплантат против хозяина" и различных хронических воспалительных заболеваниях. Среди этих цитокинов особое внимание уделяется сигнальной активности IL-6, поскольку он способен регулировать различные аспекты как защитных, так и патогенных иммунных реакций. Повышение уровня IL-6 было особо отмечено как фактор, способствующий патогенезу при тяжелых формах COVID-19, и в настоящее время предпринимаются многочисленные попытки блокировать сигналы IL-6 для улучшения исходов заболевания. Ингибирование реакции IL-6 может ухудшить привлечение лейкоцитов и ослабить противовирусный ответ Т-клеток и нейтрофилов. Однако, несмотря на общепризнанную связь между IL-6 и воспалением, конкретная роль IL-6 в развитии иммуноопосредованной патологии тканей плохо определена. Мы предположили, что ИФН I типа играют центральную роль в подавлении гипервоспаления, вызванного цитокинами, во время инфекции.
В данном исследовании мы показали, что в отсутствие ИФН-рецептора (IFNAR) вирусная инфекция слизистой оболочки приводит к развитию значительной иммуноопосредованной патологии тканей у мышей. Мы обнаружили, что сигналы ИФН I типа подавляют выработку IL-6. В отсутствие подавления, опосредованного ИФН, IL-6 играл решающую роль в развитии иммунопатологии через индукцию фагоцитирующих макрофагов и выработку ими матриксных металлопротеиназ (ММП). Интересно, что прямого ингибирования протеолитической активности ММП было достаточно для ограничения иммунопатологии во время инфекции. Кроме того, мы показали, что иммунорегуляторная функция ИФН I типа происходит независимо от места и типа вирусной инфекции.
В целом, мы определили ранее не идентифицированную иммуномодулирующую функцию ИФН I типа, который действует как супрессор IL-6-индуцированной макрофагами и ММП-опосредованной иммунопатологии для предотвращения повреждения тканей и повышения толерантности к заболеванию. Мы также определяем ММП как перспективную терапевтическую мишень для ограничения повреждения и повышения выживаемости после вирусных инфекций слизистых оболочек.
