Проанализировав более четырех миллионов пептидов яда, исследователи обнаружили новые антимикробные соединения, которые могут изменить стратегию борьбы со смертельно опасными супербактериями.
Змеи, пауки и скорпионы - ядовитые существа, которые вселяют страх в сердца многих людей. Одного укуса различных видов этих животных достаточно, чтобы нанести серьезные повреждения или даже привести к смерти человека. Но что, если эти смертоносные яды скрывают секрет борьбы с одной из самых серьезных угроз современной медицины - устойчивостью к противомикробным препаратам?
Каждый год устойчивость к противомикробным препаратам уносит миллионы жизней, делая инфекции, которые когда-то поддавались лечению, смертельными. Широкое и нерегулируемое использование антибиотиков привело к появлению бактерий с множественной лекарственной устойчивостью. Перед лицом этого растущего кризиса исследователи обращаются к неожиданным источникам решений. Яды животных - одна из таких нетронутых сокровищниц противомикробных препаратов. “Яды - это шедевры эволюции”, - считает Сесар де ла Фуэнте, специалист по компьютерной биологии из Пенсильванского университета. “Понадобились сотни миллионов лет на то, чтобы яды научились преодолевать различные биологические защиты”.
За последние несколько лет ученые исследовали богатое разнообразие пептидов яда, чтобы оценить их терапевтический потенциал. Например, первоначально исследователи получили циконотид, болеутоляющее средство, из яда конусообразной улитки, а каптоприл, лекарство от высокого кровяного давления, - из змеиного яда. На самом деле, семаглутид, популярный препарат для похудения, был разработан таким образом, чтобы имитировать яд ящерицы Аризонский ядозуб. Однако потенциальный эффект от его применения был ограничен, а использование ядов как источника антибиотиков остается в значительной степени неисследованным.
В недавней работе де ла Фуэнте и его коллеги использовали искусственный интеллект для изучения обширной библиотеки белков ядов и обнаружили совершенно новые антимикробные соединения с мощной антибактериальной активностью. Их результаты, опубликованные в журнале Nature Communications, подчеркивают потенциал терапевтических средств, полученных из ядов, для снижения бремени устойчивости к противомикробным препаратам в ближайшие годы. “Соединения яда быстродействующие, очень мощные и очень специфичные. Это те ингредиенты, на которые вы обращаете внимание, когда пытаетесь создать лекарство”, - говорит Манде Холфорд, биолог-химик из Хантер-колледжа, которая изучает пептиды яда морских улиток и не принимала участия в исследовании. “Эта история демонстрирует силу ядов”.
Одним из основных препятствий на пути получения противомикробных препаратов из ядов является огромное количество биоактивных пептидов в протеомах ядов. “В арсенале ядов каждого ядовитого животного содержится более 200 уникальных пептидов и небольших молекул. Это поразительно огромное количество соединений, которые предстоит исследовать”, - поясняет Холфорд.
Чтобы систематически идентифицировать новые антибиотики в сложной сети белков яда, де ла Фуэнте и его группа использовали модель глубокого обучения, которая могла предсказать их действие на основе последовательности белков. Они взяли более 16 000 белков яда из четырех баз данных и ввели их аминокислотные коды в модель. “Это работает как сканер штрих-кодов”, - объяснил де ла Фуэнте. “Модель сканирует протеом и сообщает вам, какая область, вероятно, является подходящим антибиотиком”. Основываясь на огромном количестве данных об известных антибиотиках, модель предсказала наличие в белках яда более 40 миллионов пептидов, кодируемых ядами (VEPs), обладающих антибиотическим потенциалом.
Чтобы еще больше сузить список потенциальных антибиотиков, исследователи сравнили структурные и функциональные свойства VEPs с известными антимикробными пептидами (AMP). Они отобрали пептиды, имеющие большое сходство с AMP, и в итоге получили 386 кандидатов. Многие из VEPs были заряжены более положительно, чем AMP, что могло способствовать их взаимодействию с отрицательно заряженными бактериальными мембранами и усиливать их бактерицидную активность. “С системами искусственного интеллекта, которые мы недавно разработали, самое интересное - это масштаб и быстрые сроки достижения результатов”, - отметил де ла Фуэнте. “Теперь мы можем открывать новые соединения за несколько часов, тогда как раньше на это уходили годы”.
Затем авторы проверили антимикробную активность подгруппы идентифицированных VEPs, инкубировав их с культурами 11 клинически значимых патогенов. Из 58 VEPs, которые они проанализировали, 53 показали сильную активность по крайней мере против одного патогенного штамма бактерий. Чтобы понять механизм, с помощью которого VEPs воздействуют на бактериальные клетки, ученые исследовали их влияние на два фактора: проницаемость и деполяризацию бактериальной мембраны. Пептиды в основном действовали путем деполяризации мембран.
Наконец, де ла Фуэнте и его группа проанализировали, насколько хорошо работают VEPs на животных моделях. Они инфицировали кожу мышей патогенной бактерией Acinetobacter baumannii и обработали раны VEPs. Три препарата показали многообещающую антимикробную активность, при однократном местном применении количество бактерий уменьшилось через два дня после заражения. Ни один из них не повлиял на вес животного, что свидетельствует о минимальной токсичности.
Сейчас де ла Фуэнте и его коллеги пытаются химически модифицировать идентифицированные VEPs, чтобы улучшить их стабильность и, возможно, использовать в клинике. “Надеюсь, другие исследователи также присоединятся к усилиям по изучению ядов как источника потенциальных терапевтических средств не только для лечения инфекционных заболеваний, но и для многих, многих других целей”, - сказал он.
