Чтобы снизить вероятность появления новых резистентных к антибиотикам бактерий, исследователи ищут новые соединения, которые работают инче чем существующие антибиотики.
Мы искали химические вещества, снижающие количество инфекционных бактерий в клетках млекопитающих. Мы сосредоточили наши усилия на грамотрицательных бактериях, потому что этот класс патогенных микроорганизмов особенно трудно поддается лечению антибиотиками. Инфекции, вызванные грамотрицательными бактериями, трудно поддаются лечению, потому что эти патогены устраняют или вытесняют многие клинические антибиотики и молекулы защиты хозяина. Тем не менее, млекопитающие разработали существенный иммунный арсенал, который ослабляет защиту от патогенных микроорганизмов, предполагая возможность разработки терапий, которые работают в согласии с врожденным иммунитетом, чтобы уничтожить грамотрицательные бактерии.
Используя химическую генетику, мы недавно обнаружили малую молекулу JD1, которая уничтожает Salmonella enterica серовар Typhimurium (S.Typhimurium), обитающую в макрофагах. JD1 не является антибактериальным средством в стандартном микробиологическом понимании, но это вещество быстро тормозит рост и снижает выживаемость бактерий в условиях бульонной культуры, оно ослабляют внешнюю мембрану или снижает активность эффлюксного насоса, которые бактерии используют для удаления антибиотиков.
Используя комбинацию клеточных индикаторов и микроскопию сверхвысокого разрешения, мы обнаружили, что JD1 повреждает цитоплазматические мембраны бактерий, увеличивая их проницаемость, нарушая барьерную функцию и вызывая образование деформаций мембраны. Мы количественно определили целостность мембран макрофагов и потенциал митохондриальной мембраны и обнаружили, что для разрушения мембран эукариотических клеток требуется примерно в 30 раз больше JD1, чем требуется для уничтожения бактерий в макрофагах. Более того, JD1 предпочитает поврежденные липосомы с составом, похожим на внутренние мембраны E.coli, по сравнению с мембранами клеток млекопитающих.
Холестерин, входящий в состав клеточных мембран млекопитающих, являлся защитным компонентом в присутствии нейтральных липидов. У мышей внутрибрюшинное введение JD1 снижало колонизацию тканей S.Typhimurium. Эти наблюдения показывают, что во время инфекции JD1 получает доступ к цитоплазматической мембране грамотрицательных бактерий и нарушает ее, а нейтральные липиды и холестерин защищают мембраны млекопитающих от повреждения при JD1-опосредованном воздействии. Таким образом, появляется возможность разработать терапевтические средства, которые использовали бы врожденный иммунитет хозяина для получения доступа к грамотрицательным бактериям и последующего избирательного повреждения мембраны бактериальной клетки.
Мы представили данные, показывающие, что соединение JD1 разрушает мембраны бактериальных клеток - структуру, не являющуюся мишенью для современных антибиотиков для грамотрицательных бактерий. Это первое соединение, насколько нам известно, которое преимущественно нацелено на клеточные мембраны грамотрицательных бактерий и уменьшает бактериальное заражение животных.
Оригинальная статья: https://journals.plos.org/plos...
